La Ciencia de la Narcolepsia

Investigaciones recientes han revelado que la narcolepsia con cataplejía es causada por la falta de hipocretinas, químicos cerebrales clave que ayudan a mantener el estado de alerta y evitan que el sueño REM se produzca en momentos equivocados.

Las hipocretinas son neurotransmisores, sustancias químicas que transmiten señales de una neurona a una neurona diana. Las hipocretinas solo son producidas por un pequeño grupo de neuronas en el hipotálamo, una región cerebral ubicada aproximadamente detrás de los ojos y entre los oídos. De los miles de millones de neuronas en el cerebro, solo unas 100.000 a 200.000 producen hipocretinas. Las hipocretinas se liberan de estas neuronas durante la vigilia y se unen a receptores específicos de hipocretina en las neuronas diana, lo que aumenta la actividad de estas neuronas.

Las hipocretinas se descubrieron por primera vez en 1998 cuando dos grupos de investigación las identificaron de forma independiente en el cerebro. 1, 2 Un grupo los nombró hipocretina-1 y -2, y el otro grupo los nombró orexina-A y-B. (Este sitio web utiliza el término «hipocretinas», ya que este nombre es preferido por los médicos.)

Hipocretinas y función cerebral
En individuos sin narcolepsia y cuyo sueño está bien regulado, las hipocretinas se liberan durante la vigilia y aumentan la actividad en las neuronas diana que promueven la vigilia y suprimen el sueño de movimiento ocular rápido (REM). En las personas que tienen narcolepsia con cataplejía, la mayoría de las neuronas productoras de hipocretina mueren. La consiguiente falta de hipocretinas provoca somnolencia duradera y un control deficiente del sueño REM. De hecho, el sueño REM puede llegar a estar tan mal regulado que la parálisis o el sueño que normalmente ocurre solo en el sueño REM puede mezclarse con la vigilia, causando cataplejía y alucinaciones oníricas.

Aunque se ha aprendido mucho sobre la narcolepsia con cataplejía, se sabe mucho menos sobre la causa de la narcolepsia sin cataplejía. Lo más probable es que sea causada por una lesión menos grave a las neuronas de hipocretina, lo que resulta en menos síntomas y menos graves. (Vea los descubrimientos clave a continuación para obtener más información sobre algunos de los estudios que han arrojado luz sobre el papel de las hipocretinas en la narcolepsia.)

Cómo afecta la pérdida de hipocretina al cerebro
Además de revelar el papel normal de las neuronas de hipocretina en el cerebro, la investigación ha proporcionado muchos conocimientos sobre cómo la pérdida de la señalización de hipocretina causa somnolencia y cataplejía.

Muchos investigadores teorizan que la somnolencia de la narcolepsia es una consecuencia de la «inestabilidad del estado de sueño», una condición en la que los umbrales entre la vigilia y el sueño se cruzan fácilmente, lo que resulta en una vigilia fragmentada durante el día y un sueño fragmentado por la noche.

Durante la vigilia normal, las neuronas hipocretinas envían señales que producen aumentos duraderos en la actividad de muchas otras neuronas esenciales para mantener el estado de alerta y la vigilia. Estas neuronas incluyen aquellas que producen neurotransmisores clave como la norepinefrina, la serotonina y la dopamina. En la narcolepsia, la pérdida de hipocretinas puede resultar en una actividad reducida o inconsistente en estas neuronas diana. Como consecuencia, las personas con narcolepsia pueden estar completamente alertas a veces, pero tienen grandes dificultades para mantener este estado de alerta durante largos períodos de tiempo.

La cataplejía y la parálisis del sueño son estados inusuales en los que los circuitos cerebrales que producen parálisis durante el sueño REM se activan durante la vigilia. Durante el sueño REM, la mayoría de los músculos están paralizados por circuitos en la parte inferior del tronco encefálico y la médula espinal. Estos circuitos de parálisis normalmente son bloqueados por norepinefrina y serotonina durante la vigilia. Con la pérdida de hipocretinas, los niveles de estos dos neurotransmisores pueden ser más bajos, lo que permite que se produzca parálisis incluso durante la vigilia. Esta observación proporciona la razón principal para tratar la cataplejía con antidepresivos que aumentan los niveles cerebrales de norepinefrina y serotonina.

La investigación en curso también está comenzando a revelar cómo las emociones positivas pueden desencadenar la cataplejía. La amígdala y la corteza prefrontal son regiones cerebrales que regulan las respuestas emocionales y se conectan con las vías de parálisis en el tronco encefálico. Las neuronas de la amígdala y la corteza prefrontal están activas durante la cataplejía, y la inactivación de cualquiera de estas regiones reduce notablemente la cataplejía en ratones con narcolepsia. A medida que estas vías desencadenantes se comprenden mejor, es posible dirigirlas con nuevos medicamentos.

Comprender cómo se desarrolla la narcolepsia
En los últimos años, los investigadores han avanzado mucho en comprender el proceso que mata a las neuronas hipocretinas.

Los factores genéticos juegan claramente un papel. La mayoría de las personas con narcolepsia han heredado un gen que codifica el antígeno leucocitario humano (HLA) DQB1*06:02, que es importante para la función inmunitaria. Este gen se encuentra en el 12-25% de la población general y aumenta el riesgo de desarrollar narcolepsia de 7 a 25 veces.3 Los genes adicionales pueden aumentar o disminuir el riesgo de desarrollar narcolepsia y, como HLA-DQB1*06:02, la mayoría de ellos afectan las funciones del sistema inmunitario. Normalmente, el sistema inmunitario elimina las bacterias y los virus. Estos descubrimientos sugieren que la narcolepsia es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario mata accidentalmente las neuronas productoras de hipocretina.

Los investigadores están empezando a identificar algunos de los desencadenantes de este ataque autoinmune en las neuronas de hipocretina. Justo después de la aparición de la narcolepsia, las personas tienden a tener mayores niveles de anticuerpos contra los estreptococos, la bacteria que causa la faringitis estreptocócica y otras infecciones.4 Además, la narcolepsia con mayor frecuencia comienza a finales de la primavera y principios del verano, lo que sugiere que un ataque autoinmune en las neuronas de hipocretina puede desencadenarse por estreptococos u otra infección invernal.5

La evidencia más convincente de que un proceso inmunitario puede matar a las neuronas de hipocretina proviene de un evento que desencadenó un aumento de la narcolepsia en Escandinavia y algunas otras partes del norte de Europa. En el invierno de 2010-2011, los gobiernos y el público en general estaban muy preocupados por una forma grave de gripe, conocida como H1N1, que se propagaba por todo el mundo. En muchos países, la mayoría de la población recibió vacunas contra esta gripe, y Finlandia y algunos otros países del norte de Europa optaron por usar una marca muy potente de vacuna H1N1 conocida como Pandemrix. Uno o dos meses después de recibir esta marca de vacuna, docenas de niños desarrollaron narcolepsia y, en general, la tasa de nuevos casos de narcolepsia en niños aumentó de 8 a 12 veces.6, 7 Es importante destacar que todos estos niños que desarrollaron narcolepsia portaron el gen HLA-DQB1 * 06: 02. Solo unos pocos adultos parecían desarrollar narcolepsia en relación con esta vacuna.8 (Pandemrix, que ya no se usa en ningún lugar, nunca recibió licencia para su uso en los Estados Unidos.)

En los últimos años, varios laboratorios de investigación han descubierto que los adultos y los niños con narcolepsia pueden tener células T, un tipo de célula del sistema inmunitario, que se dirigen selectivamente a los péptidos de orexina.21-24 Estas células T pueden matar directamente a las neuronas de orexina o, más probablemente, provocar que otras células inmunitarias dañen y maten a las neuronas de orexina.

Por lo tanto, parece que tres factores son importantes para el desarrollo de narcolepsia:

• Genes que influyen en el sistema inmunitario, como HLA-DQB1 * 06:02

• Un factor desencadenante que activa el sistema inmunitario, como una infección por estreptococos

• Una edad vulnerable durante la cual la respuesta inmunitaria o algunas características del cerebro hacen que sea más probable un ataque autoinmune a las neuronas hipocretinas

Al obtener una mejor comprensión de este proceso, los investigadores esperan desarrollar medicamentos que puedan detener la narcolepsia justo cuando comienza y prevenir lesiones adicionales a las neuronas de hipocretina.

Implicaciones prácticas
¿Cuáles son las implicaciones prácticas de estos descubrimientos? En primer lugar, es importante reconocer que los aspectos hereditarios de la narcolepsia son una preocupación relativamente pequeña. Si un padre tiene narcolepsia, solo hay un 1% de probabilidades de que su hijo tenga el trastorno. Hasta el 25% de la población porta el gen HLA-DQB1*06:02, pero menos del 1% de ellos desarrollará narcolepsia, ya que se necesitan factores adicionales para desencadenar un ataque a las neuronas hipocretinas. En segundo lugar, aunque parece muy probable que Pandemrix desencadenara narcolepsia en ciertos niños, esta vacuna era inusualmente potente, y es muy probable que las vacunas futuras se diseñen de manera diferente ahora que se conoce este riesgo. No hay evidencia convincente de que otras vacunas causen o empeoren la narcolepsia, por lo que está bien que las personas con narcolepsia y sus familias reciban todas las vacunas de rutina.

Descubrimientos clave
La narcolepsia fue descrita por primera vez por los médicos en la década de 1870, pero solo en los últimos 15 años se ha aclarado la causa subyacente. Algunos de los mayores conocimientos sobre la narcolepsia provienen de los laboratorios del Dr. Emmanuel Mignot de la Universidad de Stanford y el Dr. Jerome Siegel de la Universidad de California, Los Ángeles. En 2000, cada grupo descubrió de forma independiente que la narcolepsia con cataplejía es causada por una pérdida de hipocretinas en el cerebro. Estas y otras ideas valiosas han revelado mucho sobre cómo funciona normalmente el cerebro, así como lo que sale mal en la narcolepsia.

Las teorías actuales sobre el papel de las hipocretinas en la narcolepsia se basan en hallazgos de investigación que incluyen lo siguiente:

• La investigación en animales fue la primera en arrojar luz sobre la conexión entre la narcolepsia y la pérdida de hipocretinas. Al igual que las personas con narcolepsia, los perros, las ratas y los ratones con señales de hipocretina interrumpidas se duermen con frecuencia y a menudo tienen episodios de cataplejía.9, 10, 11, 12 Además, la comida sabrosa puede desencadenar cataplejía en perros y ratones con narcolepsia, lo que sugiere que su cataplejía se desencadena por emociones positivas.13, 14

• Luego, los investigadores examinaron los cerebros de las personas con narcolepsia con cataplejía y encontraron consistentemente una disminución del 90-95% en el número de neuronas productoras de hipocretina.15, 16, 17 La hipocretina-1 también se puede medir en el líquido cefalorraquídeo, el líquido que rodea el cerebro, y aproximadamente el 90% de las personas con narcolepsia con cataplejía tienen niveles muy bajos o indetectables de hipocretina-1.18 Por lo tanto, parece probable que algún proceso mate a las neuronas de hipocretina, lo que resulta en narcolepsia con cataplejía.

• hasta ahora, la causa de la narcolepsia sin cataplejía es menos clara. Los investigadores han examinado los cerebros de solo unas pocas personas con este tipo de narcolepsia, y estos parecen tener solo una pérdida moderada de las neuronas de hipocretina.19 Los niveles de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo suelen ser normales, aunque aproximadamente el 30% de estos individuos tienen niveles bajos o indetectables.18, 20 Entre estas personas con hipocretina baja, aproximadamente un tercio puede desarrollar cataplejía años después, 20 lo que sugiere que puede haber alguna lesión continua en las neuronas de hipocretina. Por lo tanto, la narcolepsia sin cataplejía puede ser causada por una lesión menos grave a las neuronas hipocretinas, pero debido a que se sabe tan poco sobre esta forma de narcolepsia, sigue siendo posible que tenga una causa completamente diferente.

Consulte Desarrollo de nuevos tratamientos para conocer los últimos hallazgos sobre posibles nuevos tratamientos para la narcolepsia.

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