La vasopresina y su papel en cuidados intensivos

La vasopresina o hormona antidiurética es una hormona endógena potente que es responsable de regular la osmolalidad y el volumen del plasma. Actúa como un neurotransmisor en el cerebro para controlar el ritmo circadiano, la termorregulación y la liberación de hormonas adrenocorticotróficas (ACTH). El uso terapéutico de la vasopresina se ha vuelto cada vez más importante en el entorno de cuidados intensivos en el manejo de la diabetes insípida craneal, anomalías hemorrágicas, hemorragia variceal esofágica, paro cardíaco asistólico y shock séptico.

Fisiología

La vasopresina es un no péptido, sintetizado como una pro-hormona en los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventriculares y supraópticos del hipotálamo posterior. Se une a una proteína transportadora, la neurohipofisina, y se transporta a lo largo del tracto hipofisario supraóptico a los terminales axonales de las neuronas magnocelulares ubicadas en la hipófisis posterior. La síntesis, el transporte y el almacenamiento toman 1-2 h. Las concentraciones plasmáticas normales son <4 pg ml−1. Tiene una vida media de 10-35 min, siendo metabolizado por vasopresinasas que se encuentran en el hígado y el riñón. La vasopresina actúa sobre los receptores de tipo V1, V2, V3 y oxitocina (OTR).

Los receptores V1 se encuentran en el músculo liso vascular de la circulación sistémica, esplácnica, renal y coronaria. También se encuentran en el miometrio y las plaquetas. Estos receptores acoplados a la proteína G activan la fosfolipasa C a través de la proteína Gq, lo que en última instancia conduce a un aumento del calcio intracelular. El efecto principal es inducir vasoconstricción, cuya magnitud depende del lecho vascular. En la circulación pulmonar, la vasodilatación se produce a través de la liberación de óxido nítrico.

Los receptores V2 se localizan predominantemente en el túbulo distal y los conductos colectores del riñón. Estos receptores acoplados a la proteína G estimulan la proteína G Gs para activar la adenilato ciclasa, aumentando el AMPC, causando la movilización de los canales de acuaporina. Estos canales se insertan en la membrana apical de los túbulos distales y las células del conducto colector. Los receptores V2 son esenciales para el control del volumen y la osmolalidad del plasma. Su presencia en las células endoteliales induce la liberación del factor de Von Willebrand (FVW) y del Factor VIII:coagulante (FVIII:c). El FVW protege el FVIII de la degradación plasmática y es importante para la unión de las plaquetas al lugar de la hemorragia.

Los receptores V3 se encuentran principalmente en la hipófisis. Son receptores de proteína G acoplados a Gq que aumentan el calcio intracelular cuando se activan. Se cree que están involucrados en la liberación de ACTH y pueden actuar como neurotransmisores o mediadores involucrados en la consolidación o recuperación de la memoria y la regulación de la temperatura corporal.1, 2

La vasopresina tiene la misma afinidad por la OTR que la oxitocina. La activación de estos receptores eleva el calcio intracelular a través de la vía de la fosfolipasa C y la fosfoinositida. Se encuentran predominantemente en el miometrio y el músculo liso vascular. Además, se localizan en las células endoteliales vasculares, donde aumentan la actividad constitutiva de la óxido nítrico sintasa endotelial, aumentando el óxido nítrico, que es un potente vasodilatador. Se postula que la colocación de OTR en el endotelio vascular y su posterior activación pueden explicar la respuesta selectiva de la vasopresina en diferentes lechos vasculares. Los receptores V1 y V2 ubicados en el endotelio vascular también pueden tener un papel al aumentar la producción de NO.3

Control de la liberación

La tabla 1 ilustra los factores que afectan a la liberación de vasopresina. La mayoría de los factores (físicos o químicos) causan estimulación directa de la liberación de vasopresina. La hipoxemia y la acidosis estimulan los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo causando la liberación de vasopresina. La estimulación con catecolaminas de los receptores adrenérgicos centrales tiene una variedad de efectos sobre la liberación de vasopresina. A baja concentración, las catecolaminas activan los receptores α1 induciendo la liberación de vasopresina. A concentraciones más altas, sus acciones sobre los receptores α2 y β inhiben la liberación de vasopresina.3

El estímulo más potente para la liberación de vasopresina es un aumento de la osmolalidad plasmática. Los osmorreceptores centrales en los núcleos de órganos subfornicales, ubicados fuera de la barrera hematoencefálica, monitorean la osmolalidad sistémica del plasma. Los osmorreceptores periféricos se encuentran en las venas portales y dan una alerta temprana de la osmolalidad de los alimentos y fluidos ingeridos. Las señales se transmiten a través del vago al núcleo tractus solitarius, el área postrema y la médula ventrolateral, y finalmente a los núcleos paraventriculares y supraópticos, donde se fabrica vasopresina en los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares. La osmolalidad se controla con precisión en el rango de 275-290 mOsm kg-1. Una disminución del 2% en el agua corporal total resulta en una duplicación de la concentración plasmática de vasopresina. Esto actúa sobre los receptores V2 aumentando la permeabilidad del conducto colector al agua. Por el contrario, un aumento del 2% en el agua corporal total resultará en la supresión máxima de la liberación de vasopresina y la orina diluida al máximo de 100 mOsm kg−1.

El volumen plasmático y el cambio resultante en la presión arterial son controladores menos sensibles de la liberación de vasopresina, pero la respuesta potencial supera con creces la inducida por cambios en la osmolalidad plasmática. Se necesita una reducción del 20-30% en la presión arterial media (PAM) para inducir una respuesta. Esto resulta en una reducción de la salida de barorreceptores arteriales que causa un aumento exponencial en la liberación de vasopresina. La respuesta a una reducción del volumen plasmático y su efecto sobre la liberación de vasopresina no está bien definida, pero es probablemente cualitativa y cuantitativamente similar. Se requiere una reducción del 8-10% en el volumen plasmático, detectado por los receptores de estiramiento auricular, para inducir un aumento exponencial en la liberación de vasopresina. Una reducción en el volumen plasmático aumenta la sensibilidad de los osmorreceptores y viceversa. Sin embargo, a medida que el volumen plasmático disminuye, se hace cada vez más difícil mantener una osmolalidad plasmática normal. La defensa del volumen del plasma siempre tiene prioridad sobre la osmolalidad del plasma. Se sabe menos sobre elevaciones agudas de la presión arterial y el volumen, pero ambos parecen suprimir la liberación de vasopresina.4

Farmacología

En la mayoría de los mamíferos, la vasopresina 8-arginina es la hormona antidiurética nativa. Las preparaciones originales se extrajeron de células pituitarias posteriores (Fig. 1). Ahora se fabrica como un péptido sintético, argipresina. Se metaboliza de forma similar a la vasopresina endógena y tiene una semivida de 24 min.

Tri-glicil-lisina-vasopresina es terlipresina o glipresina. La arginina se reemplaza con lisina en la posición 8 y tiene tres residuos de glicina al principio del péptido. La sustitución de lisina la hace idéntica a la vasopresina de cerdo. Los tres residuos de glicina hacen de la terlipresina un profármaco. En el cuerpo, estos son escindidos enzimáticamente por peptidasas endoteliales para producir lisina vasopresina. Tiene una semivida de eliminación de 50 min, pero una semivida de efecto de 6 h.

La desmopresina (1-deamino-8-O-arginina-vasopresina, DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina de arginina. Tiene 10 veces la acción antidiurética de la vasopresina, pero 1500 veces menos acción vasoconstrictora. Estas modificaciones ralentizan el metabolismo (semivida de 158 min).

Usos terapéuticos

Diabetes insípida craneal

Las causas de la diabetes insípida se enumeran en la Tabla 2. En la diabetes insípida craneal, hay una falta de vasopresina debido a la destrucción de parte o la totalidad del hipotálamo o la glándula pituitaria. Esto contrasta con la diabetes insípida nefrogénica, donde hay una resistencia del riñón a la acción de la vasopresina. Clínicamente, el paciente produce grandes cantidades de orina diluida. La característica clave es que la osmolalidad de la orina es inapropiadamente baja en comparación con la osmolalidad del plasma. La desmopresina (DDAVP) puede reducir la poliuria, la nicturia y la polidipsia. Se administra por vía nasal, sublingual, por vía intravenosa, o si se encuentra en un entorno de cuidados intensivos, por vía intravenosa..

Síndrome de hormona antidiurética inadecuada

El síndrome de hormona antidiurética inadecuada es una forma de hiponatremia en la que el nivel de hormona antidiurética es inadecuado para los estímulos osmóticos o de volumen, casi lo contrario de la diabetes insípida craneal. Las causas pueden agruparse en secreción ectópica por tumores, en particular carcinoma de células pequeñas de pulmón, trastornos del sistema nervioso central, incluidos tumores, infecciones y traumatismos, y lesiones pulmonares, principalmente infecciones y medicamentos, por ejemplo, carbamazepina. Existen criterios diagnósticos estrictos que incluyen la necesidad de normovolemia, función endocrina, cardíaca y hepática normal, en presencia de osmolalidad urinaria mayor que la osmolalidad plasmática. El tratamiento es la corrección de la hiponatremia adecuada a la velocidad de aparición y erradicación de la causa subyacente.

Anomalías hemorrágicas

La vasopresina actúa a través de los receptores V2 extrarrenales para aumentar predominantemente el FVIII:c y el FVW. Estas acciones son muy útiles en ciertos tipos de enfermedad de Von Willebrand y en formas leves de hemofilia A, donde hay una deficiencia relativa de FVIII:c. Asimismo, en pacientes con deterioro de la función plaquetaria debido a fármacos como aspirina o insuficiencia renal, el DDAVP (0,3 µg kg−1 i. v.durante 15-30 min) puede ser útil antes de procedimientos quirúrgicos menores. El mecanismo exacto de su efecto en estas situaciones no se comprende completamente, pero el aumento en los niveles de FVIII que permite la activación de FX y la activación más eficiente de las plaquetas son importantes.5

Hemorragia variceal esofágica

En la enfermedad hepática crónica, la fibrosis hepática provoca un aumento de la presión venosa portal, ya que la sangre mesentérica requiere un aumento de la presión para fluir a través del hígado cicatrizado. Eventualmente, la circulación colateral se abre para permitir el retorno de la sangre a la circulación sistémica a través de derivaciones. Una de ellas son las venas gastro-esofágicas intrínsecas y extrínsecas. Estas venas se dilatan cada vez más, formando várices. La vasopresina, que actúa a través de los receptores V1, reduce el flujo sanguíneo portal, el flujo sanguíneo colateral sistémico portal y la presión variceal. Sus efectos secundarios incluyen aumento de la resistencia vascular periférica, reducción del gasto cardíaco y disminución del flujo sanguíneo coronario. Se ha demostrado que el uso combinado de trinitrato de glicerilo con vasopresina reduce estos efectos secundarios. La terlipresina, un profármaco de la vasopresina, se usa con más frecuencia. Una revisión Cochrane 6 encontró que la terlipresina produjo una reducción relativa del riesgo de mortalidad por hemorragia variceal del 34% en comparación con el placebo. La dosis intravenosa suele ser de 2 mg 4 horas.

Parada cardíaca asistólica

La epinefrina se ha considerado el principal fármaco para la reanimación durante más de 100 años. Recientemente, se han puesto algunas dudas sobre su uso. Los pacientes que fueron resucitados con éxito con epinefrina mostraron un aumento del consumo de oxígeno miocárdico y arritmias ventriculares, desajuste ventilación–perfusión y disfunción miocárdica después de la reanimación. En los sobrevivientes de paro cardíaco, se ha demostrado que los niveles de vasopresina son más altos que en los que murieron. Wenzel y sus colaboraciones7 realizaron un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego, en 1.186 pacientes que tuvieron un paro cardíaco extrahospitalario. Se les asignó al azar a recibir 40 UI de vasopresina o 1 mg de epinefrina durante la reanimación. En el grupo asistólico, llegaron al hospital significativamente más pacientes que recibieron vasopresina, en comparación con los que recibieron epinefrina (29 frente a 20%, P=0,02). En el grupo de vasopresina, el 4,7% fue dado de alta hospitalaria en comparación con 1.5% en el grupo de epinefrina. De los 732 pacientes en los que la circulación espontánea no se logró inicialmente, en los que recibieron vasopresina y luego epinefrina, el 25,6% llegó al hospital y el 6,7% fue dado de alta, en comparación con el 16,4% y el 1,7% de los que recibieron epinefrina sola. No hubo diferencia entre los grupos en aquellos pacientes que sufrieron actividad eléctrica sin pulso o parada cardíaca por fibrilación ventricular. Hay una sugerencia de que la vasopresina puede funcionar mejor que la epinefrina en condiciones hipoxémicas y acidóticas. Otros ensayos han mostrado una respuesta variable a la vasopresina en todas las formas de paro cardíaco. Estas diferencias pueden estar relacionadas con una reanimación cardiopulmonar inicial deficiente y el tiempo prolongado hasta el soporte vital avanzado. La tendencia sugiere un mejor resultado en los grupos de vasopresina, si hubo reanimación retardada o prolongada. El uso de epinefrina en la reanimación es universal, sin embargo, hay poca evidencia que demuestre que mejora la supervivencia en humanos. Las guías europeas de reanimación indican que no hay evidencia suficiente para el uso de vasopresina con o en lugar de epinefrina en cualquier tipo de paro cardíaco y que se requieren pruebas adicionales.

Shock séptico

La causa de la hipotensión en el shock séptico es multifactorial. La vasodilatación inadecuada compromete la perfusión de órganos. El líquido, los vasoconstrictores y los inotrópicos se usan generalmente para mantener la presión arterial. La norepinefrina es el vasoconstrictor más utilizado. Desafortunadamente, el músculo liso cardíaco y vascular puede volverse resistente, requiriendo dosis crecientes de norepinefrina. Esto produce efectos adversos que incluyen el aumento de la demanda de oxígeno en los tejidos, la reducción del flujo sanguíneo renal y mesentérico, la hipertensión pulmonar y las arritmias. El papel de la vasopresina en el mantenimiento de la presión arterial se ha investigado en el shock séptico. Landry y sus colaboradores8 fueron los primeros en mostrar que la vasopresina era inapropiadamente baja en el shock séptico vasodilatador. En 19 pacientes con shock séptico vasodilatador, los niveles de vasopresina fueron de 3.1 pg ml-1 con presión arterial sistólica (PAS) de 92 mm Hg y gasto cardíaco de 8 litros min−1 (todos los datos se dan como valores medios). En pacientes con shock cardiogénico, los niveles de vasopresina fueron de 22,7 pg ml-1. Si una infusión de 0,04 UI min−1 de la vasopresina se inició, SAP aumentó de 92 146 mm Hg y luego disminuyó cuando la vasopresina fue retirada. Una infusión de 0,01 UI min-1 mostró aumentar los niveles de vasopresina en el rango normal en estos pacientes, lo que sugiere que la reducción de la secreción, no el aumento del metabolismo, fue la causa de la deficiencia de vasopresina.

Por qué la vasopresina es baja en shock séptico está abierta a conjeturas. Parece haber una respuesta bifásica. Inicialmente, los niveles de vasopresina están elevados, pero 6 h después del inicio de la hipotensión los niveles pueden ser inadecuadamente bajos para el grado de hipotensión. Las posibles explicaciones incluyen el agotamiento de las reservas y la disfunción del sistema nervioso autónomo. Grandes dosis de norepinefrina inhiben la liberación de vasopresina. El óxido nítrico, un mediador inflamatorio, también puede actuar sobre la hipófisis para evitar la liberación.4

Numerosos estudios de casos y ensayos pequeños muestran que la vasopresina aumenta la presión arterial en el shock séptico. El estudio controlado prospectivo aleatorizado más grande fue publicado en 2003 por Dunser y colegas.9 En este estudio, 48 pacientes con shock vasodilatador resistente a catecolaminas fueron aleatorizados prospectivamente para recibir una infusión combinada de vasopresina, 4 UI h−1 (0,066 UI min-1) y norepinefrina o norepinefrina sola para mantener un MAPA por encima de 70 mm Hg. El grupo de vasopresina mostró un aumento significativo de la PAM, el índice cardíaco, el índice de resistencia vascular sistémica y el índice de trabajo de ictus ventricular izquierdo, así como una reducción de los requerimientos de norepinefrina y de la frecuencia cardíaca. En comparación con el grupo de norepinefrina, hubo una mejor preservación del flujo sanguíneo de la mucosa intestinal y una incidencia significativamente menor de taquiarritmias.

En la sepsis, hay un aumento de la sensibilidad a la vasopresina. Las teorías sugeridas incluyen el aumento de la densidad del receptor a medida que se reducen los niveles de vasopresina endógena y la alteración de la expresión del receptor en diferentes lechos vasculares con posibles cambios en la transducción de señales. Se cree que la vasopresina y la norepinefrina tienen una acción sinérgica cuando se usan juntas. La vasopresina aumenta el calcio intracelular, manteniendo el tono vascular cuando se reduce la sensibilidad al receptor de norepinefrina. En el choque endotóxico, la activación excesiva de los canales de ATP sensibles al potasio causa un aumento de la conductancia de potasio que conduce al cierre de los canales de calcio dependientes del voltaje y a la reducción del tono vascular. La vasopresina bloquea estos canales ATP sensibles al potasio, restaurando el tono vascular. La acción adicional sobre otros sistemas hormonales como el cortisol y la endotelina1 también puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la presión arterial.

El uso de vasopresina no está exento de efectos secundarios. Puede producirse isquemia miocárdica, pero este efecto se limita al evitar dosis altas. Se ha encontrado un efecto variado sobre el flujo sanguíneo esplácnico. A dosis más bajas, se produce una respuesta mínima siempre que los pacientes estén adecuadamente llenos intravascular. Actualmente se están investigando tanto la dosis como el momento del uso de la vasopresina en la sepsis. Sin embargo, en la literatura, un rango de dosis de 0,01 a 0,04 UI min–1 se usa comúnmente para reemplazar la disminución de los niveles de vasopresina. Por lo general, se inicia cuando se utilizan dosis crecientes de norepinefrina para mantener la presión arterial. Se administra mejor a través del acceso central, ya que las extravasaciones pueden causar necrosis cutánea.

El ensayo de vasopresina y shock séptico (VASST)10 fue el primer ensayo aleatorizado, ciego y multicéntrico que comparó vasopresina a dosis bajas con norepinefrina en 778 pacientes con shock séptico. El uso de vasopresina no redujo la mortalidad, pero demostró ser tan seguro como la norepinefrina. La vasopresina es reconocida como un vasopresor adjunto en las Guías de Sepsis Sobrevivientes y ciertamente su uso está aumentando, pero se necesitan más investigaciones para definir su papel exacto en la hipotensión relacionada con la sepsis.