Las afecciones y Terapias Médicas Concomitantes Impiden la Clasificación Precisa de los Niños Con Infección por Clostridium difficile Complicada Grave o Grave

Resumen

Las infecciones por Clostridium difficile complicadas graves o graves (SCDI/SCCDI) se evaluaron retrospectivamente en una cohorte pediátrica. Las afecciones médicas subyacentes y la terapia médica concomitante impiden la clasificación precisa de los niños con ICC/ICCC, utilizando las definiciones actuales de gravedad de la ICC. Las definiciones revisadas de CDI en niños deben centrarse en marcadores de gravedad más objetivos, apropiados para la edad y específicos de CDI.

INTRODUCCIÓN

La frecuencia de infección pediátrica por Clostridium difficile (ICD) está aumentando . Aunque la gravedad de la ICD ha aumentado en adultos, la ICD grave (ICC) y la ICD complicada grave (ICC) son relativamente poco frecuentes en los niños . Aunque existen definiciones estándar para SCDI y SCCDI, los autores de estas directrices reconocen que se basan en la opinión de expertos con una validación subóptima de su valor predictivo . En consecuencia, las definiciones de SCDI y SCCDI varían entre los estudios pediátricos . El escaso valor discriminatorio de varios marcadores clínicos y de laboratorio de gravedad de la ICD pediátrica se notificó en un solo centro . Exploramos casos de ICC y ICCC en nuestra institución para identificar temas comunes que conducen a una clasificación errónea potencial de la gravedad de la ICC en niños.

MÉTODOS

Junto con una encuesta epidemiológica molecular y un estudio retrospectivo de cohortes de ICD en el Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital de Chicago, evaluamos la gravedad de la ICD pediátrica diagnosticada entre el 9 de diciembre de 2012 y el 8 de diciembre de 2013. La Junta de Revisión Institucional renunció al consentimiento informado. Los pacientes ≥12 meses de edad que tenían una materia fecal no formada que dio positivo por reacción en cadena de la polimerasa del gen de la toxina B de la toxina C difficile se identificaron a través de una herramienta electrónica de vigilancia de infecciones. Los datos clínicos y demográficos se extrajeron manualmente de la historia clínica electrónica. Se incluyó a los pacientes que tenían diarrea o ieo, ICD documentada por sus proveedores de atención médica o personal de control de infecciones del hospital, y/o recibieron tratamiento con ICD. Las muestras de heces guardadas de casos CDI se sometieron a cultivo anaeróbico y los aislados de C difficile se tipificaron mediante análisis de endonucleasas de restricción (REA) .

De acuerdo con las directrices publicadas, los pacientes con ICC tuvieron uno de los siguientes: (1) recuento de glóbulos blancos periféricos >15 000 células/µL o (2) creatinina sérica ≥1,5 veces el nivel premórbido. La definición de SCCDI se derivó de Khanna et al, cuyos criterios se consolidaron a partir de 2 publicaciones respaldadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) o la Sociedad para la Epidemiología de la Salud de América (SHEA) . Los pacientes tenían ICCIC si su infección se asociaba con uno de los siguientes factores: 1) sepsis; 2) hipotensión (que requería soporte de vasopresor); 3) ieo (diagnóstico radiográfico o clínico); 4) megacolon tóxico; 5) perforación; (6) necesidad de traslado o ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI); (7) cirugía por complicaciones relacionadas con CDI (por ejemplo, megacolon, perforación, colitis refractaria); o (8) muerte. Las tasas de ICC y ICCC se calcularon como la proporción del total de casos de ICC .

RESULTADOS

Entre el 9 de diciembre de 2012 y el 8 de diciembre de 2013, se produjeron 189 casos de ICD que cumplían los criterios de inclusión en 145 pacientes. De ellos, 17 (9%) IDC se produjeron en 16 pacientes; 16 casos de IDC tenían leucocitos > 15 000 células/µL (mediana, 19 000; rango, 15 100-34 000); y 1 tenía creatinina elevada. Cinco (31%) de los 16 pacientes con ICC con leucocitosis probablemente tenían una etiología alternativa para la elevación de los leucocitos (Tabla 1 ; recepción concomitante de corticosteroides ; diagnóstico concomitante de peritonitis bacteriana espontánea ; y un paciente de 1 año con leucocitos 16 000 células/µL ). De los 172 casos que no cumplieron los criterios de ICC, 24 (14%) fueron neutropénicos relacionados con su afección médica subyacente (relacionada con la quimioterapia, relacionada con medicamentos inmunosupresores e inmunodeficiencia primaria). De estos 24 pacientes con neutropenia, 1 (4%) cumplía los criterios de IDCC. El tratamiento inicial para los IDCE incluyó metronidazol solo (n = 13), vancomicina sola (n = 2) y metronidazol y vancomicina (n = 2). Un paciente que recibió metronidazol no respondió al tratamiento y fue cambiado a vancomicina, en la que tampoco hubo mejoría.

De los 189 casos de ICD, se produjeron 8 (4%) ICCD en 8 pacientes. Un paciente con IDCC tenía leucocitosis y también cumplía con la definición de IDCC. Cuatro (50%) casos de ICCC tenían evidencia radiográfica de ieo y 5 (63%) ingresaron en la UCI pediátrica (UCIP). Todos los pacientes con ICCIC tenían una condición médica subyacente que podía causar ieo o la necesidad de ingreso en la UCIP ( Tablas 1 y 2 ). El tratamiento inicial para los IDCC incluyó metronidazol solo (n = 5), vancomicina sola (n = 2) y ninguno (n = 1). Todos los pacientes respondieron al tratamiento.

Se dispuso de heces para cultivo en 12 de 17 (71%) y 7 de 8 (88%) casos de IDCC y IDCC, respectivamente. Se aisló Clostridium difficile de heces de 10 (83%) casos de ICC, y los grupos de AAR fueron los siguientes: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) e inespecíficos (3). Se aisló Clostridium difficile de heces de 6 de 8 (86%) casos de ICCC cuyos grupos de AAR se enumeran en la Tabla 2 .

DISCUSIÓN

Nuestros hallazgos sugieren que las afecciones médicas subyacentes y los tratamientos médicos concomitantes impiden una clasificación precisa de los niños con ICC y ICC utilizando las definiciones de gravedad actuales de la ICD. Aunque este estudio está limitado por su tamaño de muestra relativamente pequeño y su diseño retrospectivo, proporcionamos pruebas adicionales de la necesidad de definiciones de gravedad de ICD específicas para niños para guiar el manejo clínico de los niños con ICD. También se necesitan definiciones más confiables de la gravedad de la ICD para guiar la investigación de la epidemiología clínica y molecular de la ICC y la ICC en niños.

La frecuencia de SCDI y SCCDI en nuestra cohorte fue de 9% y 4%, respectivamente, lo que es muy similar a otros estudios multicéntricos y unicéntricos y pediátricos que utilizan definiciones similares para SCDI y SCCDI . Kim et al, que utilizaron una definición diferente de IDCC, informaron una proporción sustancialmente mayor de IDCC en sus hospitales infantiles (59%). La prevalencia de cepa C difficile BI/NAP1 / 027 fue de 11-35% en otros estudios pediátricos . El BI / NAP1 / 027, que se asocia con un aumento de la gravedad de la ICD en adultos , se aisló de solo 1 paciente en toda nuestra cohorte de 145 pacientes, y este paciente no cumplía los criterios de ICC o ICCC. Similar a lo reportado por Tschudin-Sutter et al , SCDI y SCCDI fueron casi completamente excluyentes en nuestra cohorte. Solo 1 paciente con IDCC también cumplió con los criterios de IDCC, y ese paciente de 6 años, cuyo leucocito era de solo 15 100 células/µL, tenía ieo probablemente asociado con la recepción concomitante de narcóticos.

La definición actual de SHEA/IDSA para SCDI en niños y adultos solo utiliza hallazgos de laboratorio . Sin embargo, los niños pequeños normalmente tienen recuentos de leucocitos que superan las 15 000 células/µL. En particular, el intervalo de confianza del 95% de los leucocitos normales medios incluye 15 000 células/µL en niños menores de 5 años . En el presente estudio, aproximadamente un tercio de los pacientes con ICC tenían otra causa potencial de leucocitosis, como el uso concomitante de corticosteroides o la infección bacteriana coexistente. Además, los niños con neutropenia, que constituían una proporción significativa de nuestra cohorte, no pueden ser evaluados de forma fiable para el IDCC en función de un cambio en su recuento de leucocitos. Este resultado es similar al notificado previamente en pacientes adultos con neoplasias hematológicas malignas .

De forma similar a la IDCC, los niños con IDCCC a menudo tenían problemas médicos concomitantes que probablemente contribuyeron a su clasificación de IDCCC. Por ejemplo, todos los pacientes con íleo tenía una condición médica subyacente o estaban recibiendo un medicamento que probablemente contribuyó a íleo. Entre los niños con ICCC en este estudio, ninguno tuvo complicaciones particularmente significativas u objetivas atribuibles a la ICD, como megacolon tóxico, perforación, sepsis, necesidad de cirugía o muerte. En cambio, la mayoría de los pacientes con ICCIC fueron clasificados como tales debido a la admisión en la UCIP en el momento del diagnóstico de ICC. En 3 de estos 5 pacientes, el ingreso en la UCIP se produjo debido a una afección médica subyacente del paciente que no estaba relacionada con la ICD (insuficiencia cardíaca, hipoxia o cambios en el estado mental), pero que era concomitante con un nuevo diagnóstico de ICD. Las afecciones médicas subyacentes de los otros 2 pacientes ingresados en la UCIP con ICCC probablemente contribuyeron a su queja gastrointestinal (sangrado gastrointestinal en el paciente con insuficiencia hepática crónica) o complejidad médica (deshidratación y cambios electrolíticos en un niño de 1 año de edad con múltiples anomalías congénitas complejas desde el punto de vista médico).

Solo el 12% de los pacientes con ICC recibieron vancomicina en monoterapia, según lo recomendado en las directrices de SHEA/IDSA . Un paciente con IDCC que recibió metronidazol no respondió al tratamiento y fue cambiado a vancomicina, en la que tampoco hubo mejoría. Este hallazgo probablemente sugiere colonización con C difficile junto con otra causa de diarrea, particularmente porque este paciente de 1 año nunca fue hospitalizado y no desarrolló una complicación relacionada con el CDI. Del mismo modo, ningún paciente con IDCC recibió vancomicina oral combinada y metronidazol intravenoso como se recomienda . Se desconocen las razones de la desviación de las pautas de tratamiento, pero es posible que los médicos no conozcan estas pautas o crean que solo se aplican a pacientes adultos. Alternativamente, la clasificación actual de ICC y ICCC probablemente sobreestiman la gravedad de la enfermedad en los niños. Sammons et al reportan oportunidades para mejorar la consistencia en el manejo de la ICC en niños, y nuestros hallazgos apoyan esta observación.

CONCLUSIONES

En conclusión, la IDCC y la IDCC son poco frecuentes en niños, y las definiciones actuales de IDCC y IDCC, que carecen de validación prospectiva, tienen un valor predictivo particularmente pobre en niños. Nuestros hallazgos sugieren que la clasificación de un paciente pediátrico con ICC o ICCC utilizando las definiciones actuales refleja con mayor frecuencia la complejidad médica subyacente del niño en lugar de la gravedad de la ICC específicamente. La optimización de las definiciones de gravedad de la ICD es esencial para comprender mejor la relación entre el tipo de cepa de C difficile y la gravedad de la enfermedad, así como para guiar los estudios comparativos de eficacia de las terapias para la ICC y la ICC en niños. Las definiciones revisadas de CDI en niños deben centrarse en marcadores de gravedad más objetivos y específicos de CDI. Las estrategias para mejorar las definiciones de la gravedad de la ICD en niños pueden incluir criterios de laboratorio específicos para niños; incorporación de criterios basados en síntomas para la ICC, en particular para pacientes neutropénicos; y orientación para atribuir con precisión síntomas específicos, hallazgos de laboratorio y necesidad de admisión en la UCI a CDI.

Agradecimientos

apoyo Financiero . Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Fondo de Investigación Thrasher (Premio de Carrera Temprana no. 11854) y Merck Sharp & Dohme Corp. (Programa de Estudios de Investigadores de Merck no.50366).

Posibles conflictos de intereses . Todos los autores: Sin conflictos reportados.

L. K. K. informa haber recibido ensayos de laboratorio de Alere. D. N. G. informes de ser miembro de la junta directiva de Sanofi Pasteur, Actelion, Merck y Rebiotix y haber consultado para Summit y Viropharma. D. N. G. posee patentes licenciadas a Viropharma / Shire.