¿Qué causa la DLM?
La leucodistrofia metacromática (DLM) se hereda de manera autosómica recesiva y, con mayor frecuencia, es causada por una mutación en un gen llamado arilsulfatasa A (AAS), también llamada sulfatasa sulfatida. La proteína producida por el AAS está presente en el lisosoma, un compartimento de la célula que se especializa en la «limpieza» general de la célula. Es posible que escuche que la DLM se conoce como un trastorno de almacenamiento lisosomal, ya que el AAS es una enzima lisosomal. MLD también puede ser causada por un defecto en Saposin B (también conocido como el cerebrósido sulfato de activador), que es una proteína necesaria para la AAA para funcionar correctamente.
El AAS es necesario para la descomposición de los sulfátidos, también llamados sulfatos glicolípidos – cerebrosídicos, que son grasas presentes en la mielina. Cuando el AAS es deficiente, los sulfatos se acumulan en la mielina a niveles altos, alterando la estructura de la mielina y causando que se produzca desmielinización tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Los sulfatos también se acumulan en los órganos viscerales (como los riñones) y se excretan en niveles altos en la orina.
Anteriormente, un trastorno conocido como deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD) a veces se consideraba un subconjunto de la DLM. Si bien muchos síntomas de TME son similares a los de la DLM, hemos optado por clasificarlo como un trastorno separado. Para obtener más información sobre MSD, consulte nuestra hoja informativa sobre MSD.
¿Cuáles son los síntomas de la DLM?
Hay tres formas de DLM, definidas por la edad de inicio de la enfermedad. La forma infantil tardía de la DLM es la más común y produce síntomas entre los 1 y 2 años de edad. La forma juvenil generalmente se hace evidente entre los 4 y los 12 años, y la forma adulta ocurre después de los 14 años. Al igual que con todas las leucodistrofias, los síntomas pueden variar ampliamente, aunque en todos los casos hay una pérdida progresiva de la función física e intelectual durante un período de tiempo relativamente prolongado. En general, cuanto antes se inicie, más rápida será la progresión de la enfermedad.
DLM infantil tardía
Después de un período de crecimiento y desarrollo aparentemente normales, las habilidades como caminar y hablar pueden comenzar a deteriorarse. Una vez que los síntomas clínicos se notan, a menudo parecen progresar rápidamente durante un período de varios meses, con períodos alternados de estabilización y declive. El niño eventualmente se vuelve postrado en cama, incapaz de hablar o alimentarse de forma independiente. Puede haber convulsiones en esta etapa, que con el tiempo desaparecen. Las contracturas son comunes y aparentemente dolorosas. El niño todavía es capaz de sonreír y responder a los padres en esta etapa, pero con el tiempo puede volverse ciego y en gran medida no responde. Con el tiempo, la deglución se vuelve difícil y se necesita una sonda de alimentación. Con el tratamiento y la atención modernos, el niño puede sobrevivir de 5 a 10 años. La muerte generalmente ocurre como resultado de una infección como la neumonía, en lugar de ser un resultado directo de la DLM. A continuación se enumeran otros síntomas que se pueden encontrar, junto con definiciones de la terminología médica según sea necesario.
- Retraso del desarrollo
- Hipotonía: disminución del tono muscular
- Esotropía: bizco
- Regresión psicomotora
- Torpeza
- Espasticidad: aumento de los reflejos
- Nistagmo: tipo de movimiento ocular anormal
- Debilidad
- Disminución del habla
- Convulsiones
- Ataxia: pérdida de la capacidad de coordinar el movimiento muscular
- Tetraplejia: parálisis del cuello hacia abajo
- Ausencia eventual de funciones voluntarias
DLM juvenil
El inicio es generalmente entre 4-12 años, y los síntomas generalmente se manifiestan por primera vez durante los primeros años de escolarización, donde se produce una alteración motora o una caída en el rendimiento escolar. El niño puede tener dificultades para seguir las instrucciones y pueden ocurrir anomalías de comportamiento. Los síntomas pueden incluir incontinencia, dificultades para caminar y dificultad para hablar. A medida que los síntomas avanzan, los niños pueden desarrollar convulsiones, posturas anormales, temblores y, finalmente, perder la capacidad de caminar. Las etapas finales de la enfermedad son similares a la forma infantil tardía (ver arriba). Un número creciente de pacientes están viviendo en la edad adulta.
DLM en adultos
Los síntomas iniciales pueden presentarse a los 14 años y a los 50 años. Las indicaciones iniciales suelen ser un cambio en la personalidad, un desempeño laboral deficiente y labilidad emocional. Los diagnósticos psiquiátricos iniciales, como esquizofrenia o depresión, son comunes. También puede ocurrir abuso de alcohol y drogas. Con el tiempo, hay una pérdida progresiva de las funciones cognitivas y motoras, que generalmente se extiende durante 1-3 décadas.
La DLM también puede comprometer la vesícula biliar. La función renal no está alterada.
¿Cómo se diagnostica la DLM?
Si un niño presenta algunos de los síntomas descritos anteriormente, se pueden realizar una serie de evaluaciones bioquímicas y estudios de imágenes cerebrales.
Evaluaciones bioquímicas
Debido a que la causa más común de DLM es una deficiencia de AAS, se puede tomar una muestra de sangre o una biopsia con sacabocados de piel y se puede medir la actividad de AAS; una actividad baja es sugestiva de DLM. Sin embargo, cabe señalar que la baja actividad de AAS no indica necesariamente DLM. Hay una mutación en el gen AAS conocida como» alelo de pseudodeficiencia » que resulta en una disminución de la actividad de AAS. Sin embargo, este alelo de pseudodeficiencia no causa directamente la DLM. . Aproximadamente el 10% de la población tiene este alelo de pseudodeficiencia, por lo que los resultados bioquímicos deben interpretarse junto con otras pruebas. Otros estudios que se pueden realizar incluyen la medición de sulfátidos en la orina, una prueba de proteína elevada del líquido cefalorraquídeo, conducción nerviosa lenta y cambios en el potencial eléctrico que pueden ser indicativos de leucodistrofia.
El diagnóstico prenatal para la DLM está disponible.
Estudios de imágenes cerebrales
Se puede realizar una resonancia magnética (RM) para buscar alteraciones de la sustancia blanca características de la DLM.
¿Cómo se trata la DLM?
Actualmente, el único tratamiento para la DLM es el trasplante de médula ósea; esto significa que las células que producen ASA normal se introducen en el paciente, y la proteína ASA normal se absorbe en las células deficientes, permitiendo que los sulfatos en esas células se descompongan. Sin embargo, esto solo es útil para aquellos que son pre-sintomáticos o aquellos con manifestaciones neurológicas muy leves. Esto pone de relieve la importancia de realizar pruebas a los hermanos y hermanas asintomáticos de los pacientes con DLM. Este tratamiento puede retrasar el progreso de la enfermedad y aumentar la calidad de vida del paciente.
¿Cómo avanza la investigación sobre la DLM hacia mejores tratamientos?
Los científicos han estado trabajando muy duro para aprender más sobre la DLM, y su trabajo ha llevado a la identificación del defecto genético involucrado en la enfermedad. Los estudios existentes se han centrado en la terapia génica en un modelo de DLM en ratones. Se modificó un virus inofensivo para producir la proteína ASA activa, y el virus se introdujo en el ratón. Se ha demostrado que esta terapia protege a los ratones contra algunos de los deterioros observados con la DLM, incluida la capacidad de aprendizaje, los déficits de comportamiento y algunos de los trastornos neuropatológicos y neurológicos. Sin embargo, la desmielinización que es característica de la DLM en humanos no se ve en el modelo de ratón, por lo que no está claro si este tipo de tratamiento podría ralentizar el proceso de desmielinización.
Véase también
- MedlinePlus
- ClinicalTrials.gov para obtener información sobre el Estudio de Historia Natural