Que la inflamación juega un papel importante en la depresión ha atraído una atención considerable. Sin embargo, cada vez hay más datos que sugieren que los efectos de la inflamación en el cerebro pueden tener una amplia relevancia en nuestro campo, contribuyendo a la presentación de síntomas en muchos trastornos psiquiátricos más allá de la depresión.
El vínculo entre inflamación y depresión es innegable1. Los pacientes con depresión mayor presentan de manera confiable aumentos en las moléculas inmunitarias que generalmente se asocian con inflamación crónica, incluidas citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, la interleucina (IL)-1 beta e IL – 6, y proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR)2.
También existen respuestas inflamatorias aumentadas en muestras cerebrales post mortem de individuos deprimidos, con activación de vías de señalización inflamatorias en el parénquima cerebral, tráfico de células inmunitarias al cerebro y activación de microglia2.
Además, la administración de citoquinas inflamatorias como el interferón (IFN)‐alfa, o estímulos inflamatorios, incluidas la vacunación tifoidea y la endotoxina, inducen síntomas depresivos. Los marcadores inflamatorios, como la IL‐6 y la PCR, predicen el desarrollo de trastornos depresivos2. Por último, se ha demostrado que el bloqueo de citocinas inflamatorias reduce los síntomas depresivos, especialmente en pacientes con trastornos autoinmunes e inflamatorios3, 4.
Aunque estos hallazgos apoyan un argumento impresionante para una relación especial entre inflamación y depresión, el aumento de la inflamación solo ocurre en un subgrupo de pacientes deprimidos, estando presente en el 25-50% de ellos, dependiendo de la muestra4, 5. Los factores que contribuyen al aumento de la inflamación en la depresión incluyen el estrés, especialmente el estrés de la vida temprana, los factores metabólicos como la obesidad y el síndrome metabólico, las enfermedades médicas y sus tratamientos, y la resistencia al tratamiento2, 6. Así que, en el mejor de los casos, los sujetos deprimidos inflamados representan un subtipo depresivo.
El aumento de la inflamación también existe en muchos otros trastornos psiquiátricos, incluidos el trastorno bipolar, los trastornos de ansiedad, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la esquizofrenia2, 7. Por lo tanto, la inflamación es agnóstica al diagnóstico. De hecho, cuando hay inflamación significativa, sus efectos sobre los neurotransmisores y los neurocircuitos contribuyen a perfiles de síntomas específicos que son relevantes para múltiples trastornos psiquiátricos2.
Un rico cuerpo de datos ha documentado los efectos de la inflamación en el encefálo1, 2. Las citocinas inflamatorias y sus vías de señalización aguas abajo reducen la disponibilidad de monoaminas, al disminuir la síntesis y liberación y aumentar la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina. A través de los efectos sobre los astrocitos y la microglía, las citocinas inflamatorias aumentan la liberación y disminuyen la recaptación de glutamato, contribuyendo a un derrame del exceso de glutamato fuera de la sinapsis que puede unirse a los receptores de glutamato extrasinápticos, lo que puede conducir a la excitotoxicidad2.
Las citocinas inflamatorias también activan la vía quinurenina, que genera metabolitos neuroactivos, incluidos el ácido quinurénico y el ácido quinolínico, al tiempo que disminuyen la producción de factores de crecimiento, como el factor neurotrófico derivado del cerebro, contribuyendo a una interrupción de la neurogénesis y, en última instancia, de la plasticidad sináptica1, 2.
Dado que los antidepresivos convencionales actúan aumentando la disponibilidad de monoaminas, no tienen efectos sobre el metabolismo del glutamato y en parte dependen de la neurogénesis para su eficacia, no es sorprendente que la inflamación se asocie con resistencia al tratamiento y predice la respuesta a estrategias de tratamiento alternativas como la ketamina y la terapia electroconvulsiva.
Los efectos de la inflamación en los sistemas de neurotransmisores afectan en última instancia al neurocircuito. Los estudios de neuroimagen indican que los neurocircuitos que regulan la motivación y la actividad motora, así como la excitación, la ansiedad y la alarma, se ven afectados de manera fiable2. La administración de estímulos inflamatorios, incluidos IFN – alfa, la vacunación contra la fiebre tifoidea y la endotoxina, reducen la actividad en las regiones del cerebro relacionadas con la recompensa, como el cuerpo estriado ventral y el núcleo accumbens, un efecto que está relacionado con la disminución del metabolismo de la dopamina, así como el aumento del glutamato de los ganglios basales, y se acompaña de una menor disposición a gastar esfuerzo para obtener la recompensa, mientras que la sensibilidad a la recompensa permanece intacta2, 6.
De especial relevancia para los pacientes psiquiátricos, la inflamación endógena reflejada por el aumento de la PCR se asocia tanto a una disminución de la motivación (un componente clave de la anhedonia) como al retraso psicomotor, en asociación con una disminución de la conectividad funcional del cuerpo estriado ventral y dorsal con la corteza prefrontal ventromedial 8. Aunque menos bien establecidos, los datos indican que la administración de estímulos inflamatorios también aumenta la sensibilidad de las regiones cerebrales clave involucradas en la evaluación y respuesta a la amenaza, incluida la corteza cingulada anterior dorsal, la ínsula, el hipocampo y la amigdala7. Además, los aumentos endógenos de la inflamación, reflejados por la PCR, se correlacionan con la disminución de la conectividad funcional entre la corteza prefrontal y la amígdala, en asociación con síntomas de ansiedad en pacientes psiquiátricos.
Cabe destacar que los efectos de la inflamación en estos neurocircuitos específicos pueden derivarse de imperativos evolutivos para promover la supervivencia en animales enfermos o heridos, al conservar recursos energéticos para las demandas inmunometabólicas de combatir infecciones y cicatrizar heridas a través de la abstinencia conductual (disminución de la motivación y la actividad motora), al tiempo que se protege a estos animales vulnerables contra ataques futuros (excitación, ansiedad y alarma)2. Apoya esta noción la comprensión emergente de la relación entre el inmunometabolismo y los procesos cognitivos que configuran la toma de decisiones y las prioridades de comportamiento en el contexto de la inflamación6.
Abrazar la aparente relevancia transdiagnóstica del aumento de la inflamación en trastornos psiquiátricos plantea la intrigante posibilidad de que los tratamientos dirigidos a la inflamación y sus efectos posteriores en el cerebro puedan tener una aplicabilidad generalizada. Además, dado que los pacientes con inflamación aumentada pueden identificarse fácilmente mediante biomarcadores inflamatorios, incluida la PCR, estamos especialmente preparados para atacar los grupos de síntomas relevantes para la inflamación, especialmente la anhedonia y posiblemente la ansiedad, en todos los trastornos psiquiátricos. Tales estrategias representan un paso importante hacia la medicina de precisión en psiquiatría.
sin Embargo, hay limitaciones. Si la expectativa es tratar los trastornos tal como se definen por la nomenclatura actual, las terapias dirigidas a la inflamación y sus efectos en el cerebro pueden quedarse cortas. Por ejemplo, un estudio reciente encontró que una terapia anticitoquina para bloquear la inflamación mejoró los síntomas de la anhedonia, pero no se separó del placebo en las puntuaciones de depresión general9. Estos resultados sugieren que, para aprovechar plenamente el conocimiento actual, los ensayos clínicos y la práctica clínica deben tener en cuenta tanto el nivel de inflamación como los perfiles de síntomas relevantes, tratando las consecuencias conductuales de la inflamación y no el trastorno; ya sea anhedonia en el trastorno de estrés postraumático, síntomas de amotivación en la esquizofrenia o ansiedad en la depresión.
Aunque a primera vista este enfoque puede ir en contra de la práctica clínica actual que se centra en las entidades diagnósticas, reconocer que los diferentes perfiles de síntomas dentro de los diagnósticos pueden estar impulsados por procesos fisiopatológicos distintos, como la inflamación, puede ser liberador. Además, puede alentar al campo a alejarse de la noción de una talla única para todos, a un enfoque multimodal que aborde los muchos factores contribuyentes que impulsan los trastornos que tratamos.