La fisiopatología de la LAP ha ayudado a guiar los tratamientos terapéuticos. Las teorías prevalecientes actuales sugieren que el PBA ocurre cuando se interrumpen las vías neuronales que modulan las respuestas emocionales en el cerebro, particularmente «las vías descendentes desde el cerebro (como los lóbulos frontales) hasta el cerebelo a través de la base pontis».»6 Trastornos o afecciones médicas, como la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA), la ITC y el accidente cerebrovascular, que resultan en una interrupción de esas vías, pueden producir los síntomas característicos de PBA: risa y/o llanto involuntarios e incontrolables.4,7 Los neurotransmisores principales implicados en el PBA son la serotonina y el glutamato, y los tratamientos farmacológicos se han centrado en fármacos que modulan estos neurotransmisores.1,8,9
Control de la PBA
Descripción general de las terapias no autorizadas
Hasta 2010, no había ningún medicamento aprobado por la FDA con indicación de PBA. Los médicos habían usado consistentemente varias clases de medicamentos de manera no autorizada para tratarlo. Los medicamentos de estas clases se usan para tratar diversas afecciones del sistema nervioso central (SNC) y se dirigen a los receptores de serotonina, glutamato o dopamina.8 Como es común con el uso de medicamentos fuera de etiqueta, los estudios de casos y los estudios clínicos a pequeña escala brindan apoyo para dicho uso en el PBA.10
Antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos clásicos (ATC) se usan comúnmente para tratar el PBA. Los ATC tienen acciones como antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1, antagonistas de los receptores H1 de histamina, antagonistas de los receptores muscarínicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, inhibidores de la recaptación de 5-HT y antagonistas de los receptores 5-HT2A, con afinidades variables.11 Como indicador cualitativo de que el AFB es distinto de la depresión, las respuestas de los pacientes a los ATC suelen ocurrir a dosis de ATC más bajas que las que se usan para la depresión.8,10 El tiempo para el alivio observable de los síntomas de LBA también puede ser más corto en comparación con el alivio de los síntomas depresivos por ATC.12 Con ensayos limitados controlados con placebo de ATC para el tratamiento de la LAP y dosis más bajas utilizadas habitualmente, 1 la eficacia comparativa de los ATC no está clara. Aunque las dosis más bajas podrían mitigar los riesgos13, los efectos adversos (EA) bien conocidos de los ATC pueden limitar su uso en el tratamiento de la LAP. Los efectos anticolinérgicos incluyen visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, deterioro de la memoria y retención urinaria.14 Otros EA adversos incluyen la sedación y las interacciones medicamentosas (por ejemplo, los inhibidores del citocromo P450 2D6 pueden aumentar los niveles de ATC).1,11 Además, los riesgos cardíacos potenciales de prolongación del intervalo QT, ortostasia y taquicardia también pueden limitar la prescripción de ATC para LBA.14-17 Para el tratamiento de la PBA, los rangos de dosis de los ADT comúnmente utilizados para la PBA (por ejemplo, amitriptilina, imipramina y nortriptilina) se enumeran en la Tabla 1.3,8,18
Inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) también se utilizan fuera de la etiqueta para el tratamiento de la LBA. Bloquean la recaptación de serotonina en las sinapsis neuronales inhibiendo selectivamente el transportador 5-HT.19 Al igual que con los ATC, la evidencia de la eficacia de los ISRS en el tratamiento de la LBA se limita principalmente a estudios de casos y estudios clínicos a pequeña escala.1 Por lo tanto, la eficacia relativa de los ISRS tampoco está del todo clara con respecto al tratamiento del AFP. En la Tabla 1 se enumeran los rangos de dosis de los ISRS comúnmente utilizados fuera de la etiqueta para el PBA (por ejemplo, citalopram, escitalopram y sertralina).3,8,18 Cuando se usan ISRS, los EA comunes incluyen sequedad de boca, dolor de cabeza, insomnio y efectos de la función sexual, como dificultad para eyacular u orgasmos, dificultades de lubricación vaginal y disfunción eréctil.20 Debido a sus acciones específicas sobre la serotonina, deben tenerse en cuenta las posibles interacciones medicamentosas para el síndrome serotoninérgico.20,21
Otros agentes de acción central
Se han utilizado otros fármacos para el PBA, principalmente en estudios de casos y estudios clínicos limitados. Estos medicamentos incluyen otros antidepresivos (por ejemplo, mirtazapina, reboxetina, venlafaxina), lamotrigina, carbidopa/levodopa y amantadina (según su efecto como inhibidor no competitivo del receptor ionotrópico de glutamato sensible al N-metil-D-aspartato).3,8
La prescripción de medicamentos con receta fuera de etiqueta es una práctica médica legítima que generalmente se reserva para casos en los que no hay terapia aprobada por la FDA para una afección en particular o cuando las terapias aprobadas son ineficaces, no se toleran o están contraindicadas para un paciente en particular.22-24 Los prescriptores y farmacéuticos deben asegurarse de que exista una educación y un consentimiento adecuados para el uso no indicado.24 Para cualquiera de los usos no autorizados de los medicamentos para el PBA, el enfoque recomendado y clínicamente prudente es comenzar con una dosis baja y ajustar gradualmente para lograr el beneficio terapéutico deseado.1,8
Descripción general de la Terapia aprobada por la FDA: Dextrometorfano y quinidina
Actualmente, el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la PBA es una formulación en cápsulas que combina bromhidrato de dextrometorfano (20 mg) y sulfato de quinidina (10 mg). La dosis inicial es de 1 cápsula al día durante 7 días, con un aumento a 1 cápsula cada 12 horas como dosis de mantenimiento.18 Aprobado por primera vez por la FDA en octubre de 201025, el dextrometorfano/quinidina tiene una indicación para el tratamiento de la PBA sin especificar la causa subyacente.18
Farmacología y Mecanismo de Acción
El dextrometorfano, que se usa más comúnmente como antitusivo en remedios para la tos y el resfriado, tiene actividad en el SNC como antagonista no competitivo del receptor ionotrópico de glutamato sensible al NMDA y como agonista del receptor sigma-1.26-28 Estas acciones se alinean con las teorías prevalecientes sobre la fisiopatología del ABP.1,6,8,9 Los informes preliminares que sugirieron la eficacia del dextrometorfano para el ABP motivaron investigaciones adicionales sobre su uso para tratar la afección.29,30
Para que el dextrometorfano ejerza su efecto deseado, el fármaco debe alcanzar las dianas neuronales en el SNC. Sin embargo, las propiedades fisioquímicas del dextrometorfano limitan su absorción. Cuando se administra por vía oral, el dextrometorfano se metaboliza rápidamente por la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) a dextrorfano, que posteriormente se glucurona, lo que da como resultado una biodisponibilidad muy baja del dextrometorfano.31-34 El dextrorfano tiene efectos antitusivos, y se cree que es el compuesto responsable de las propiedades psicoactivas basadas en una mayor afinidad por el receptor NMDA.35,36 Para aumentar la biodisponibilidad oral del dextrometorfano, un enfoque exitoso consiste en inhibir el metabolismo del CYP2D6 mediante la administración conjunta del inhibidor del CYP2D6, la quinidina.33,37 Estudios clínicos centrados en la modulación del metabolismo del dextrometorfano huérfano mediante la administración conjunta de quinidina respaldaron la justificación de este enfoque, y la combinación de dosis relativamente bajas de dextrometorfano y quinidina se convirtió en la base del producto comercial aprobado para el PBA.18,34,38
Eficacia clínica
Los estudios clínicos doble ciego proporcionan datos de apoyo sobre la eficacia de dextrometorfano/quinidina en el tratamiento de la LAP. Brooks et al estudiaron la combinación de fármacos a una dosis de 30 mg de dextrometorfano y quinidina (dosis dos veces al día) en pacientes con ELA, con grupos comparadores de cada fármaco solo.39 Sujetos que recibieron los medicamentos en combinación demostraron mejorías significativamente mayores en las puntuaciones de la Escala de Labilidad del Estudio Neurológico del Centro (CNS-LS) en 3,3 puntos en comparación con dextrometorfano solo y en 3,7 puntos en comparación con quinidina sola durante un máximo de 28 días.39 También se observaron mejoras en las escalas de calidad de vida (CV) y calidad de relación en el grupo de combinación de fármacos en comparación con cada fármaco individual.En un estudio de pacientes con EM, se comparó la combinación (30 mg de cada dosis dos veces al día) con un placebo a lo largo de 85 días.40 Al igual que en el estudio en pacientes con ELA, el grupo de combinación demostró mayores reducciones estadísticamente significativas en las puntuaciones de SNC-L en comparación con el placebo, así como mejorías estadísticamente significativas en el número de episodios de risa o llanto, la CV, la calidad de las relaciones y las medidas de intensidad del dolor.40
La aprobación por la FDA de dextrometorfano / quinidina se concedió sobre la base de un ensayo controlado a gran escala en 326 pacientes con esclerosis múltiple o ELA que tenían LBA clínicamente significativa. Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o a 2 dosis de dextrometorfano / quinidina, 30/10 mg o 20/10 mg, dos veces al día. Todos los grupos del estudio, incluido el grupo de placebo, demostraron tasas de episodios diarios de LBA más bajas y puntuaciones de LS-SNC más bajas en comparación con el valor basal (Figura 29). De los 283 pacientes que completaron el ensayo, los pacientes que recibieron la combinación de fármacos en cualquiera de las dos dosis tuvieron tasas de episodios diarios de LAP más bajas en comparación con el placebo; tasas de 46,9% y 49,0% más bajas en aquellos tratados con la dosis de 30/10 mg y la dosis de 20/10 mg, respectivamente. Los pacientes que recibieron la combinación de medicamentos lograron mayores reducciones en los puntajes de SNC-LS (-8,2 puntos para el grupo de 30/10 mg; -8,2 puntos para el grupo de 20/10 mg; -5,7 puntos para el grupo de placebo).29
Es notable que la actualización de los parámetros de práctica de la Academia Americana de Neurología (AAN) sobre el cuidado de pacientes con ELA hiciera una recomendación para el uso de dextrometorfano/quinidina antes de su aprobación por la FDA. El ANA recomendó que, si la FDA lo aprobaba y los EA eran aceptables, se debería considerar el dextrometorfano/quinidina para los síntomas de efecto pseudobulbar en pacientes con ELA como recomendación de Nivel B.41 Además, las directrices de la AAN de 2014 sobre la evaluación y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos en individuos con EM recomendaron que el dextrometorfano/quinidina es posiblemente eficaz y seguro y puede considerarse para el tratamiento de individuos con EM con LBA (estudio de Nivel C, 1 Clase 2).42
EA y Precauciones comunes
Es probable que el dextrometorfano/quinidina se administre a pacientes durante períodos prolongados en enfermedades neurológicas crónicas y progresivas, como EA, EM y EP, y es esencial que un perfil de seguridad a largo plazo sea favorable. En un ensayo de Pioro et al, los grupos de tratamiento con dextrometorfano/quinidina de 20/10 mg y 30/10 mg fueron bien tolerados, con bajas tasas de interrupción. Entre los EA notificados con más frecuencia, las caídas, los mareos y la diarrea ocurrieron con una tasa más alta en los grupos de dextrometorfano/quinidina en comparación con el placebo.29 También se notificaron infecciones del tracto urinario con mayor frecuencia en el grupo de dextrometorfano/quinidina 30/10 mg en comparación con placebo.29
Se investigó la seguridad a largo plazo del tratamiento con dextrometorfano/quinidina de la LBA en un estudio multicéntrico abierto de 52 semanas de duración.43 Se reclutaron un total de 553 pacientes (40,3% tenían EM; 31,8%, ELA; 8,3%, ictus; 3.8%, ICT) y fueron tratados con dextrometorfano/quinidina 30/30 mg dos veces al día.43 Los EA más frecuentes durante el tratamiento fueron náuseas (24,8%), cefalea (22,8%), mareos (19,5%), caídas (16,5%), diarrea (16,3%), fatiga (14,6%) y debilidad (13,7%).43 Estos EA a largo plazo son consistentes con los resultados observados en ensayos controlados con placebo.
Dado que el dextrometorfano es un sustrato del CYP2D6 y la quinidina es un inhibidor del CYP2D6 y de la glicoproteína p, existe la posibilidad de interacciones medicamentosas.Se recomienda reducir la dosis de desipramina, paroxetina y digoxina cuando se administre el producto dextrometorfano/quinidina. La exposición a estos medicamentos puede aumentar sustancialmente cuando se administra conjuntamente con dextrometorfano/quinidina. La exposición a desipramina puede aumentar 8 veces y la exposición a digoxina y paroxetina, hasta 2 veces.18
El dextrometorfano tiene el potencial de inducir el síndrome serotoninérgico, un síndrome potencialmente mortal que se manifiesta por altos niveles del neurotransmisor serotonina.En combinación con quinidina, que inhibe el metabolismo del dextrometorfano, se debe considerar el riesgo de síndrome serotoninérgico. Por esta razón, los pacientes que toman dextrometorfano/quinidina no deben tomar inhibidores de la monoaminooxidasa durante 14 días antes y después del tratamiento con dextrometorfano/quinidina.La quinidina, conocida por su prolongación del intervalo QT, también es metabolizada por el CYP3A4, y estos factores deben tenerse en cuenta en pacientes que estén tomando fármacos inhibidores del CYP3A4 y fármacos que también puedan prolongar el intervalo QT.46,47
Papel del Farmacéutico en el Seguimiento de los Pacientes con LAP
Educar a los Pacientes y cuidadores Sobre LAP y los Tratamientos Disponibles
Debido a que los estudios sobre el impacto de las intervenciones de los farmacéuticos en LAP aún no se han publicado, los procesos estándar de atención al paciente de los farmacéuticos y el juicio clínico sirven mejor a los pacientes. Como una afección poco reconocida, educar a los pacientes y a sus cuidadores sobre el ABP puede ayudar a mejorar las percepciones sobre el estigma de la afección y minimizar el retraimiento social. Si los pacientes aún no se han sometido a pruebas de detección de ABP, los farmacéuticos pueden sugerir el uso de la Escala de Risa y Llanto Patológicos, una evaluación de entrevista clínica de 18 elementos que puede ser administrada por un proveedor de atención médica adecuado.48 La herramienta SNC-LS, un cuestionario autoadministrado de 7 elementos que se usa comúnmente en estudios clínicos de LCP, también puede ser útil cuando se usa en el entorno clínico designado.49
Con alternativas terapéuticas que incluyen tratamientos aprobados y no autorizados, los farmacéuticos pueden y deben ser un recurso primario de información sobre medicamentos para los pacientes y sus cuidadores. Los farmacéuticos también tienen un papel en asesorar a los médicos prescriptores sobre los usos adecuados de los medicamentos fuera de las indicaciones.50 En situaciones en las que los pacientes no pueden tragar cápsulas enteras, los farmacéuticos también pueden utilizar su experiencia para componer formulaciones líquidas de, por ejemplo, dextrometorfano y quinidina, como suspensión.51
Ayudar a los Pacientes / Cuidadores con Estrategias de Afrontamiento para Vivir con LAP
Las manifestaciones de LAP pueden afectar negativamente las medidas de CV en los pacientes y sus cuidadores.52,53 Pacientes con LBA pueden ser más propensos a la depresión, con una propensión correspondiente a tomar antidepresivos a una tasa más alta en comparación con las cohortes sin LBA.54 Esto puede tener implicaciones con respecto a la elección de la farmacoterapia adecuada para el AFP.
La educación es esencial para el manejo clínico de esta afección. Se debe educar a los pacientes y familiares sobre la naturaleza general de la LAP, y los farmacéuticos están en una buena posición para educar a los pacientes y familiares sobre las expectativas de duración del tratamiento. Por ejemplo, en un accidente cerebrovascular o accidente cerebrovascular, la necesidad de tratamiento puede disminuir a medida que se produce la recuperación y se restablece la función neurológica. Sin embargo, en la EM, la ELA, la EA y la EP, es probable que el tratamiento se necesite durante períodos prolongados debido a su naturaleza progresiva e irreversible. Enseñar que la PBA es distinta de la depresión y otros trastornos psiquiátricos puede minimizar el estrés emocional en pacientes y familiares. Los farmacéuticos también pueden ayudar a los pacientes y familiares a identificar actividades o factores que exacerban los síntomas, como la ansiedad o el estrés excesivo. Los pacientes que experimentan PBA a menudo se están adaptando a una enfermedad grave como ELA, EM, accidente cerebrovascular o TBI. Por lo tanto, trabajando dentro de un modelo interprofesional, los farmacéuticos pueden reforzar a los pacientes y familiares la disponibilidad e integración de intervenciones no farmacológicas (por ejemplo, prácticas físicas, mentales y espirituales) en la vida diaria después del diagnóstico de estos trastornos.
Consideraciones sobre la atención administrada en el ABP
Dos de las consideraciones principales en la evaluación de la farmacoterapia de la atención administrada son el costo y la eficacia. El costo minorista actual del producto combinado comercial es de aproximadamente 8 800 por 60 cápsulas, lo que se correlaciona con un suministro de 30 días a la dosis de mantenimiento recomendada de 1 cápsula dos veces al día. 55 Por lo tanto, a dosis de mantenimiento, el costo aproximado es de 9.600 dólares al año. El costo para los pacientes se ve afectado por factores que incluyen la cobertura de seguro y la posible asistencia financiera del fabricante. El costo de la farmacoterapia, sin embargo, no es el único costo a considerar.
El ahorro potencial en los costos generales de atención médica también se debe considerar en la atención administrada y en otros entornos. En un análisis de veteranos con TBI, Rudolph et al encontraron que los costos totales de atención médica aumentaron con el aumento de la gravedad de los síntomas de BPA.56 Pacientes con puntuaciones de SNC-L < 13 tuvieron un costo total de atención médica promedio (± desviación estándar) de 2.825 dólares (±5.172 dólares). Cuando los puntajes de SNC-LS de los pacientes estaban entre 13 y 20, el costo total promedio de atención médica aumentó en aproximadamente 9 900 a 3 3721 (±±6826). Para los pacientes con puntuaciones de SNC-LS ≥21, el costo total promedio de atención médica fue de 5 5718 (±±7233), un aumento de casi 3 3000 de los pacientes con puntuaciones <13.56 Uno de los factores de confusión en el estudio fue la ausencia o presencia de trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los pacientes diagnosticados de TEPT tuvieron costos de atención médica sustancialmente mayores en todos los niveles de puntuación SNC-LS en comparación con los pacientes sin TEPT.56 Aunque el alcance y el tamaño son limitados y las desviaciones estándar son amplias, los resultados de este estudio sugieren que el manejo del ABP puede disminuir los costos generales de atención médica y que se justifica un estudio adicional para responder a la pregunta.
Si bien la eficacia del producto combinado comercial ha pasado el escrutinio de la FDA, algunos médicos han expresado su preocupación por la falta de estudios de comparación directa con otras terapias potencialmente menos costosas que se han utilizado para el PBA; es decir, el uso fuera de etiqueta de ATC, ISRS y otros productos, así como el impacto general de la comercialización de medicamentos en los costos de atención médica.57-59 Al igual que otros estudios citados aquí, este estudio incluyó el apoyo del fabricante y la coautoría de los empleados. La ausencia de estudios que no demuestren el apoyo del fabricante puede ser similar a la de otras áreas terapéuticas. El reconocimiento del apoyo de la industria y la participación en los estudios publicados abordan algunas preocupaciones de transparencia y los posibles efectos del apoyo de la industria que pueden ayudar a los médicos a tomar decisiones informadas.60,61 En el caso de la PBA, los médicos y los profesionales de la atención administrada pueden basar dichas decisiones en el número limitado de ensayos clínicos de medicamentos de uso no autorizado y/o en los ensayos clínicos más grandes patrocinados por el fabricante, así como en su conocimiento clínico general.
Conclusión
El PBA es una afección poco reconocida y poco tratada que afecta a más de 2 millones de personas en los Estados Unidos. Las opciones de tratamiento incluyen el uso no autorizado de medicamentos de acción central, como los antidepresivos, y la combinación de medicamentos aprobados por la FDA de dextrometorfano y quinidina. En el cuadro 2 figuran recursos adicionales. Con una educación adecuada, los farmacéuticos pueden desempeñar un papel importante en la educación, evaluación y monitoreo de los tratamientos farmacológicos para el PBA que potencialmente pueden dar lugar a mejores resultados. Pueden colaborar con pacientes, cuidadores y otros profesionales de la salud en el manejo de la LCP. Afiliación de autor: Loma Linda University, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum University, Fullerton, CA.
Fuente de financiación: Esta actividad cuenta con el apoyo de una beca educativa independiente de Avanir Pharmaceuticals, Inc.
Divulgación del autor: El Dr. Chen ha informado que no tiene relaciones financieras relevantes con intereses comerciales que revelar.
Información de autoría: Análisis e interpretación de datos; revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante; y supervisión.
Dirección de correspondencia a: [email protected]
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