El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica maligna relativamente rara en personas de edad avanzada. Tiene una etiología desconocida. Por lo general, ocurre de forma incidental dentro de una familia, pero se han reportado varios casos familiares en la literatura . La frecuencia de MM familiar parece ser de aproximadamente 3.2 por cada 1000 casos de MM, lo que da lugar a una aparición de MM familiar en aproximadamente 1 por cada 10 millones de personas al año, lo que lo convierte en un evento raro .
La agrupación familiar de MM podría explicarse de varias maneras. Se han implicado factores ambientales compartidos, por ejemplo, se informó de que la exposición a la radiación y a los plaguicidas había dado lugar a una mayor incidencia de MM . Sin embargo, Alexander et al. concluyeron que no se pudieron establecer factores de riesgo ambientales de manera consistente cuando compararon múltiples estudios epidemiológicos sobre influencias ambientales . El azar por sí solo podría haber causado el agrupamiento dentro de las familias; sin embargo, varias familias han mostrado un patrón de herencia que es muy sugestivo de un factor genético subyacente. Varios autores han propuesto un modo de herencia autosómico dominante, con penetrancia reducida, para explicar la aparición de múltiples casos de MM dentro de una familia .
Engelhardt et al. postuló una herencia autosómica recesiva con baja penetrancia en base a los hallazgos de una alta prevalencia de enfermedades de células B (MM o GMSI-gammapatía monoclonal de origen desconocido) entre hermanos de pacientes con MM. Sin embargo, solo examinaron a los hermanos y no mostraron datos sobre el estado de la enfermedad paterna o de la descendencia .
Ambas familias encajarían en la hipótesis de un patrón de herencia autosómico dominante, aunque los agentes ambientales, los genes predisponentes a la baja penetrancia o la agrupación por casualidad – o combinaciones de estos – podrían ser explicaciones alternativas para el patrón familiar. Desafortunadamente, debido al pequeño número de meiosis informativas y la falta de muestras de ADN de algunos de los familiares afectados, no se puede esperar que el análisis de vínculos resuelva el rompecabezas en estas dos familias.
En la primera familia, las tres personas afectadas tenían una paraproteinemia IgG, lo que podría sugerir una causa genética común, pero en la segunda familia el tipo de inmunoglobulina monoclonal difería entre los dos pacientes. Una discrepancia en el tipo de inmunoglobulina producida dentro de una familia también fue demostrado por Lynch et al. en una familia de MM / MGUS y también por Ogmundsdottir .
Algunos estudios sugieren que las mutaciones y polimorfismos genéticos de la línea germinal pueden estar asociados con un riesgo de MM; sin embargo, los resultados no han sido consistentes y hasta el momento no se ha detectado ningún factor genético hereditario causal .
Está bien establecido que la MM se caracteriza por anomalías genómicas extensas en las células tumorales. Las anomalías consisten en cambios estructurales numéricos y macroscópicos, supresiones, duplicaciones y translocaciones. Estos cambios también se encuentran en la mayoría de los pacientes con GMSI. Algunos de estos defectos citogenéticos somáticos tienen un gran valor pronóstico . Solo dos de los pacientes de nuestras familias mostraron cambios cromosómicos complejos característicos, refutando una relación entre anomalías cromosómicas somáticas específicas y factores genéticos constitucionales. Sin embargo, en nuestros pacientes solo se realizó un análisis citogenético convencional. En teoría, pequeños cambios cromosómicos estructurales (compartidos por familiares) podrían haberse pasado por alto debido a la resolución espacial limitada de la técnica.
Antecedentes familiares y riesgo de cáncer
Debido a que no se ha determinado ningún factor genético ni modo exacto de herencia para la MM, el riesgo para familiares sanos de pacientes con MM solo se puede estimar a partir de estudios de casos y controles grandes o de cohortes. Altiery et al. se cuantificó el riesgo familiar de MM mediante el estudio de 11.752 pacientes con MM. Se observaron 32 casos familiares. Estos casos mostraron una tasa de incidencia estandarizada de MM en la descendencia de un progenitor afectado de 2,45. El SIR de MM en hermanos de una persona afectada fue de 2,44. El riesgo era mayor para las hijas de una madre afectada (SIR 5.49) . Landgren et al. se realizó un estudio de casos y controles para evaluar el riesgo de desarrollar MM en personas con familiares de primer grado con MM. Se encontró un aumento significativo del riesgo de MM en familiares de casos (RR (riesgo relativo) 1,67). Entre las mujeres familiares, los riesgos eran casi cuatro veces mayores . No se encontró explicación para esta diferencia de género. Hemminki encontró un SIR de 4,25 para MM entre las crías con un padre que presentaba MM . Eriksson et al. se calculó un RR de 5,64 para familiares de primer grado de pacientes con MM . Para estos estudios se utilizaron los registros nacionales suecos de cáncer. Los resultados probablemente varían porque utilizaron diferentes cohortes y diferentes métodos estadísticos. Brown et al. se encontró un riesgo casi cuatro veces mayor de MM en un gran estudio de casos y controles en los EE .UU. entre sujetos con un familiar de primer grado con MM.
Del Registro Islandés de Cáncer, Ogmundsdottir et al. se calculó un aumento significativo del riesgo de desarrollar MM para los parientes de primer grado (RR 2,33), siendo el riesgo mayor para los parientes femeninos (RR 3,23) . En general, el riesgo de MM en parientes de primer grado de casos con MM parece ser de dos a cuatro veces. Se han notificado riesgos familiares similares para cánceres con un gen de predisposición conocido y altamente penetrante, como el cáncer de mama, el cáncer de colon y el cáncer de ovario .
Hasta donde sabemos, no hay informes que estimen el riesgo para los sujetos con más de un familiar (de primer o segundo grado) que sufre de MM, como se observa en nuestras familias, pero suponemos que los riesgos son más altos para los familiares de casos familiares de MM que para aquellos con un solo miembro de la familia que sufre de MM.
El riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer parece ser ligeramente mayor para los familiares de pacientes con MM. Se ha demostrado un aumento del riesgo de otros trastornos linfoproliferativos en los familiares de los pacientes con MM, especialmente para la LLC (leucemia linfática crónica) y el LNH (linfoma no Hodgkin) . Se encontraron asociaciones significativas entre MM en un paciente y neoplasias malignas rectales, estomacales, cervicales, prostáticas, vesicales, de glándulas endocrinas y de tejido conjuntivo en familiares .
Se ha demostrado que los casos familiares de MM ocurren a una edad más temprana que los casos esporádicos, lo que es un sello distintivo del cáncer hereditario . En algunos estudios de MM, pero no en todos, se observó anticipación , o la tendencia en una familia multigeneracional a que el cáncer se presente más temprano en las generaciones posteriores . En general, la anticipación podría explicarse por un sesgo de determinación (debido a la detección de familiares o a que estén más conscientes de la enfermedad, lo que conduce a un descubrimiento más temprano) o cambios de incidencia con el tiempo, pero también podría apuntar hacia una causa genética de la enfermedad . En ambas familias parece haber anticipación. El cáncer se presentó en promedio 16 años antes en la primera familia, y 23 años antes en la segunda familia.
Exámenes de detección de familiares asintomáticos en familias con mieloma múltiple
Los pacientes de familias como las que se informan aquí a menudo tienen preguntas sobre la posible naturaleza hereditaria de la MM en su familia y preguntan si es necesario realizar exámenes de detección de familiares sanos. Todavía no hay medidas preventivas primarias para la MM ni directrices consensuadas para la detección de familiares sanos en familias con MM. La única recomendación que pudimos encontrar en la literatura es de Hodgson et al., la oms sugirió exámenes de detección mediante electroforesis de proteínas en sangre y orina en familiares de primer grado de pacientes familiares con MM y vigilancia de seguimiento de individuos con GMSI, pero no especificaron la frecuencia de los exámenes de detección ni la edad preferida para comenzar los exámenes de detección .
Una población con alto riesgo de MM en la que se recomienda el cribado es el grupo de pacientes con GMSI (gammopatía monoclonal de origen desconocido). La GMSI puede verse como un precursor pre-maligno de la MM y se define por la presencia de una proteína monoclonal, pero la ausencia de una gran cantidad de células plasmáticas en la médula ósea y el daño en los órganos terminales característico de la MM (insuficiencia renal, lesiones óseas líticas, anemia, hipercalcemia) . La GMSI progresa a MM en aproximadamente el 1% de los casos por año y la progresión no se puede prevenir . Por lo tanto, se recomienda la detección periódica de pacientes con GMSI para detectar la progresión a MM y prevenir o retrasar complicaciones graves, como insuficiencia renal o fracturas patológicas. La calidad de vida de los pacientes se puede mejorar evitando estos eventos y el costo de la diálisis a largo plazo o la intervención quirúrgica para complicaciones esqueléticas se reduciría . Dado que no hay predictores conocidos que indiquen qué pacientes con GMSI progresarán a MM, se recomienda realizar exámenes de detección para todos los pacientes. El cribado periódico debe incluir electroforesis anual de proteínas séricas .
La detección de GMSI en familiares de pacientes con MM se ha notificado varias veces . Estos casos se detectaron mediante la recopilación de casos familiares o mediante el examen directo de los familiares. Lynch et al. se informó de una familia con tres hermanos que sufrían de MM. Después de examinar a 19 familiares mediante electroforesis de orina y sangre, detectaron dos hermanos con GMSI. Se aconsejó a estos individuos sobre el seguimiento a largo plazo debido a su mayor riesgo de MM .
Al considerar la utilidad de un programa de cribado, a menudo se utilizan los criterios de Wilson y Jungner . Estos indican que debe haber un problema de salud importante para comenzar el cribado y que solo debe ofrecerse si hay un cierto grado de aumento del riesgo. Los riesgos relativos previamente calculados (RRs) no se traducen en un riesgo alto a lo largo de la vida debido al bajo riesgo de MM en la población general y, por lo tanto, no tienen el mismo peso que los RRs similares que se calcularon para familiares de pacientes con tipos comunes de cáncer, como el cáncer colorrectal o el cáncer de mama . Sin embargo, aunque la MM familiar es muy rara, se deben ofrecer pruebas de detección a familias seleccionadas para las que el problema de salud es significativo. Se desconoce el riesgo exacto para los familiares de los casos de MM familiares. Los cálculos no tuvieron en cuenta a más de un familiar afectado y, por lo tanto, pueden haber subestimado significativamente el riesgo para los familiares en las familias raras con múltiples casos de MM. De hecho, varias observaciones han sugerido la existencia de MM hereditaria, y las mutaciones genéticas de la línea germinal con penetrancia significativa pueden, por lo tanto, ser la base de la MM familiar. En ausencia de estimaciones de riesgo conocidas para los familiares de estas familias, concluimos, a efectos prácticos, que en la actualidad no se puede descartar un riesgo significativo y que la noción de cribado en estas familias no puede descartarse simplemente.
De acuerdo con los criterios de Wilson y Jungner, debe haber una prueba de diagnóstico adecuada y aceptable para la enfermedad y buenas opciones de tratamiento. La detección de MM se puede realizar mediante electroforesis de proteínas en sangre y orina, que es mínimamente invasiva y relativamente fácil de realizar. Al detectar una proteína monoclonal, se debe hacer una distinción entre GMSI o MM mediante un estudio adicional, posiblemente incluyendo una biopsia de médula ósea. Las opciones de tratamiento para la MM han mejorado en los últimos años con respecto a la supervivencia y la calidad de vida .
El objetivo de los exámenes de detección del cáncer en general es detectar una lesión pre-maligna y tratable (como en el caso de los exámenes de detección de pólipos colorrectales adenomatosos) o detectar un cáncer en una etapa temprana y tratable (como en los exámenes de detección de cáncer de mama), y la detección temprana debe influir positivamente en la causa natural de la enfermedad. Aunque la MM es una enfermedad incurable en la mayoría de los casos y es imposible evitar que la GMSI precursora benigna progrese, los exámenes de detección podrían ser beneficiosos porque la detección de la GMSI o la MM en estado temprano es ventajosa para la morbilidad y retrasa la mortalidad por la enfermedad . Los criterios establecen además que la selección debe ser eficaz en función de los costos y continua. La prueba de detección de MM es barata y la detección temprana podría prevenir complicaciones costosas. Los exámenes de detección se pueden repetir en un intervalo determinado.
Las desventajas del cribado para MM son la posible angustia para los familiares en los que se detecta la GMSI o MM, ya que la GMSI y la MM no son curables y la progresión de la GMSI a la MM no se puede predecir ni prevenir. Sin embargo, al sopesar las ventajas y desventajas de los exámenes de detección de familiares sanos en familias con MM, concluimos que los exámenes de detección podrían ser beneficiosos para este grupo distinto. Sugerimos que los exámenes de detección incluyan electroforesis proteicas anuales de sangre y orina y que se limiten a individuos con más de un familiar afectado de primer grado o a aquellos con un familiar de primer grado y al menos un familiar de segundo grado con MM. Dado que la MM rara vez se diagnostica antes de los 40 años, proponemos que los familiares se examinen a partir de esta edad. Si las familias presentan MM a una edad más temprana, los exámenes de detección podrían iniciarse cinco años antes de la edad más joven en el momento del diagnóstico (siendo los cinco años un período arbitrario). Por supuesto, el asesoramiento a las familias sobre las limitaciones y las posibles ventajas de las pruebas de detección debe preceder a cualquier prueba de detección. Sugerimos que este cribado se realice en un entorno de investigación donde el resultado se pueda monitorear de cerca para determinar su valor clínico y la carga psicológica. Si, en el futuro, se identifican mutaciones genéticas de la línea germinal como la causa de la MM, se dispondrá de estimaciones de riesgo más precisas. Si los riesgos de por vida para los portadores de mutaciones indican la necesidad de exámenes de detección, las pruebas de ADN presintomáticas pueden ayudar a dirigir esta vigilancia.
En resumen, las familias con múltiples casos de MM son raras. Aunque todavía no se dispone de estimaciones de riesgo para familiares asintomáticos en estas familias, no se puede excluir un riesgo clínicamente significativo de desarrollar MM. En un entorno de investigación, a estas familias se les podría ofrecer pruebas de detección de MM.
Detección de familiares sanos en mieloma múltiple familiar
Criterios de inclusión
Individuos con
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más de un familiar de primer grado diagnosticado con mieloma múltiple, o
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un pariente de primer grado y al menos un pariente de segundo grado con mieloma múltiple
Programa de detección
Electroforesis anual de proteínas para analizar inmunoglobulinas en sangre y orina, a partir de los 40 años de edad. Si las familias presentan MM a una edad más temprana, los exámenes de detección podrían iniciarse, por ejemplo, cinco años antes de la edad más joven en el momento del diagnóstico en esas familias. Este cribado debe realizarse en un entorno de investigación