La curcumina, un suplemento nutricional disponible en el mercado, para su uso como agente quimiopreventivo y como tratamiento anticancerígeno en el cáncer de próstata (1). La actividad antitumoral de la curcumina y sus análogos está bien documentada a partir de estudios preclínicos en los que se utilizaron modelos de cáncer de próstata, incluidos sus efectos en la señalización de receptores de andrógenos (AR) y en objetivos descendentes numéricos (por ejemplo, VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Se demostró que la curcumina reducía la expresión de la AR, limitaba la unión de la AR al elemento de respuesta androgénica del gen del antígeno específico proestatal (PSA) y reducía la expresión del PSA en las células LNCaP (2). Se demostró que los análogos de piridina de la curcumina tienen un efecto inhibidor sobre la actividad AR de CWR-22Rv1 y el crecimiento celular (5). La curcumina también fue eficaz para retrasar el crecimiento tumoral y suprimir la expresión de AR en un modelo de xenoinjerto LNCaP (3,8). Un estudio clínico de fase I también mostró que se podía administrar una dosis de 8.000 mg de forma segura a seres humanos con una toxicidad mínima (9). Dada la toxicidad mínima y la prometedora actividad preclínica, la justificación de agregar curcumina a la terapia de atención estándar (por ejemplo, docetaxel) se convertiría en una opción terapéutica atractiva para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (cPCRM) si se pudiera establecer la eficacia clínica.
El estudio de fase II de un solo grupo descrito por Mahammedi et al. en oncología se administró docetaxel (perfusión IV de 75 mg/m2, una vez cada 21 días durante 6 ciclos) en combinación con curcumina (6.000 mg por vía oral, una vez al día) a 30 pacientes con cPCRM sin tratamiento previo de quimioterapia (10). Se obtuvo una respuesta objetiva del PSA (definida como reducción del PSA sérico de al menos 50%) en el 59% de los pacientes (n=17), mientras que el 40% de los pacientes con lesiones medibles o evaluables (6 de 15 pacientes) tuvieron una respuesta parcial. Sin embargo, el estudio no realizó un análisis farmacocinético para caracterizar la relación exposición-respuesta asociada a las concentraciones plasmáticas de curcumina. Las toxicidades graves observadas en el estudio se atribuyeron al componente de docetaxel de la terapia y el 89% de los pacientes cumplieron con la administración diaria de curcumina. El estudio también midió dosobiomarcadores asociados con la diferenciación neuroendocrina (NED), la cromogranina A (CgA) y la enolasa neuroespecífica (NSE). Los hallazgos sugirieron una correlación entre el AgC basal y el PSA basal, y algunas razones para seguir utilizando el NSE como biomarcador de la respuesta al tratamiento. La mediana de supervivencia general (SG) del estudio fue de 18 meses, con una relación estadísticamente significativa de valores anómalos de EEN y SG más alta (10). El tamaño de la muestra del paciente es demasiado pequeño para determinar un beneficio relativo de este estudio.
La mediana de SG de la curcumina en combinación con docetaxel no difirió significativamente del estudio histórico de fase III TAX-327 que evaluó docetaxel en monoterapia cada 3 semanas (SG: 18,9 meses) (11). Aunque Mahammedi etal. en comparación con la tasa de respuesta del ensayo SWOG-9916 que examinó el docetaxel en combinación con estramustina (tasa de PSAresponse: 50%), la mediana de SG tampoco difirió significativamente de este estudio (SG: 17,5 meses) (12). La falta de mejora de la SG pone en tela de juicio la eficacia clínica de la combinación sinérgica de curcumina con ocetaxel. Sin embargo, los investigadores iniciaron un estudio de seguimiento multicéntrico aleatorizado de fase II que actualmente está en curso comparando la combinación de docetaxel y curcumina con docetaxel en monoterapia como tratamiento de primera línea para cPCRM (Clinicaltrials.gov identificador: NCT02095717). Queda por ver si este estudio puede demostrar un tiempo favorable para la progresión de la enfermedad; también es incierto si se están realizando evaluaciones farmacocinéticas (como sugieren Mahammedi et al.) para correlacionar con el resultado clínico.
La falta de un análisis farmacocinético correlativo es una limitación importante del estudio presentado por Mahammedi etal. La curcumina se absorbe mal y sufre un metabolismo extenso en fase II (por ejemplo, glucuronidación y sulfatación) (13). A pesar de la administración de dosis altas, las mediciones de concentraciones plasmáticas de curcumina libre son consistentes con exposiciones muy bajas en comparación (AUC0−24 de 13,74±5,63 nmol·h/ml)(9). Aunque la mayoría de la curcumina está glucuronidada o sulfatada en plasma, la concentración de estos metabolitos sigue siendo consistente con una biodisponibilidad deficiente (14). Un análisis de los metabolitos conjugados mostró una variabilidad significativa entre pacientes en las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y en las concentraciones estables entre 2 y 6 horas después de la dosis (de 0 a 125 ng/ml y de 22 a 41 ng/ml, respectivamente) (14). La formación de metabolitos de fase II y la biodisponibilidad limitada dificultan la reproducibilidad de los datos farmacocinéticos en una población de pacientes y reducen la probabilidad de respuestas significativas al tratamiento. Además, evaluaciones preclínicas más recientes muestran que la cúrcuma inhibe potentemente OATP1B1, OATP1B3 y CYP3A4 en microsomas hepáticos humanos, lo que sugiere una disminución de la absorción mediada por hepatocitos y del metabolismo del docetaxel (15). La medición de las concentraciones plasmáticas de curcumina y docetaxel es necesaria para validar una exposición clínicamente significativa al fármaco y las consiguientes mejoras en la respuesta clínica. La correlación de la curcuminoterapia con el beneficio clínico no está clara con la omisión de un análisis farmacocinético por parte de Mahammedi et al.
Mucha investigación se ha centrado en optimizar el perfil farmacocinético de la curcumina. Un enfoque ha incluido el uso de piperina para inhibir la glucuronidación hepática e intestinal, que se demostró que aumenta la biodisponibilidad de la curcumina libre en un 2.000% de inhumanos (16). Un gran esfuerzo para mejorar la farmacocinética de la curcumina ha implicado el desarrollo de nanoformulaciones que incorporan el uso de liposomas, ciclodextrinas, polímeros y otros sistemas únicos de administración (17). Las formulaciones de nanopartículas a base de curcumina podrían evitar problemas de absorción oral deficiente (probablemente administración intravenosa), controlar mejor la exposición en el plasma y posiblemente mejorar la deposición en el tejido tumoral. Un ejemplo incluye una nanopartícula de poli(lactidocoglicólido) (AGL) cargada de curcumina conjugada anti-PSMA, que ha demostrado selectividad diana para las células cancerosas de próstata que expresan PSMA tanto in vitro como in vivo (18). Se observó que otra formulación que coencapsula docetaxel y curcumina en nanopartículas híbridas de polímero lipídico inhibe el crecimiento tumoral en ratones portadores de xenoinjertos de cáncer de próstata PC-3, lo que sugiere la sinergia de la combinación de tratamiento (19).
Los derivados de la curcumina también podrían proporcionar una alternativa prometedora a las nanoformulaciones. Un análogo notable de la curcumina es el ASC-J9, que fue descubierto a través de estudios de relación estructura-actividad (SAR) (20). Se ha demostrado que el ASC-J9 inhibe el crecimiento de tumores en ratones con xenoinjertos CWR-22Rv1 y degrada los ARs de longitud completa y variante de empalme (6,21). Más recientemente, se observó que el ASC-J9 degradaba el ARs con las células inC4–2 y DU-145 de la mutación F876L, y suprimía la invasión de células madre/progenitoras del cáncer de próstata (S/P) a través de la alteración de ratones con señalingina EZH2/STAT3 con xenoinjertos CWR-22Rv1 CD133+ S/P (22,23). Los datos preclínicos de ASC-J9 indican actividad antitumoral contra las vías de resistencia al tratamiento comúnmente notificadas en pacientes con CPCRMC (24). Además, la incorporación de ASC-J9 en nanopartículas de PLGA indujo la apoptosis de células cancerosas de mama dependientes de estrógenos (células MCF-7) a dosis más bajas que el compuesto puro (25).Si bien los estudios preclínicos de estas nuevas formulaciones y derivados de la curcumina son prometedores, su beneficio clínico aún no se ha determinado.
El estudio de Mahammedi et al. no proporcionó una justificación sólida para desarrollar docetaxel combinado y curcuminoterapia en pacientes con cPCRM. A pesar de que no se demostró una mejoría significativa en la SG, el estudio, sin darse cuenta, enfatizó la importancia de generar datos de exposición y respuesta en estudios clínicos y las deficiencias notables de la curcumina como agente terapéutico. El éxito de la curcumina como terapia anticancerígena dependerá del desarrollo de una formulación mejorada y/o un análogo para generar un perfil farmacocinético favorable y una eficacia mejorada, seguido de estudios impulsados por biomarcadores para validar su mecanismo de acción e identificar el subconjunto de pacientes con mayor probabilidad de responder al régimen de tratamiento. La utilidad clínica futura de la curcumina probablemente se determinará después de los esfuerzos continuos para optimizar la entrega del compuesto y la relación de actividad estructural.