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Mecanismos de Inmunomodulación mediante Dosis estándar de quimioterapia

La quimioterapia estándar para el cáncer puede promover la inmunidad tumoral de dos maneras principales: a) inducir la muerte celular inmunogénica como parte de su efecto terapéutico previsto; y b) interrumpir las estrategias que utilizan los tumores para evadir la respuesta inmunitaria. Un gran cuerpo de datos demuestra que algunos fármacos quimioterapéuticos en su dosis y programa estándar median su efecto antitumoral al menos en parte al inducir la muerte celular inmunogénica (Figura 1) (9). Este proceso implica la liberación concomitante de antígenos tumorales y la emisión de patrones moleculares asociados al peligro (HUM) en el microambiente tumoral durante la muerte celular. Las antraciclinas activan la expresión del receptor de reconocimiento de patrones (PRR) toll-like receptor-3 (TLR3), la secreción rápida de IFN de tipo I y la liberación de la quimiocina CXCL10; una firma genética IFN tipo I predijo la respuesta a la terapia con antraciclinas en pacientes con cáncer de mama (10). La señalización de quimiocinas conservadas filogenéticamente por CXCL8 aumenta la exposición de calreticulina en la superficie de las células tumorales, lo que es fundamental para el reconocimiento y la absorción de células tumorales moribundas por DCs (11). La proteína de unión a cajas de alta movilidad-1 (HMGB-1) o ATP liberada en el microambiente tumoral se une a sus respectivas PRRs, TLR4 y al receptor purinérgico P2RX7. Esto activa el inflamasoma NLRP3, con la secreción resultante de IL1ß y la activación de células T CD8+ secretoras de IFNy (8,12). Subrayando la posible relevancia clínica de estas vías, los polimorfismos de pérdida de función TLR4 y P2RX7 se relacionan con un mayor riesgo de recaída de cáncer de mama después de quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas (13-14), y la pérdida de polimorfismos de función TLR4 con una supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia general (SG) más cortas en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (15) y cáncer de cabeza y cuello de células escamosas (16). Los polimorfismos de pérdida de función en TLR4 o P2RX7 no afectan el desenlace clínico de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (17), lo que indica que la biología tumoral, el agente quimioterapéutico o ambos pueden influir en si la muerte celular tumoral es inmunogénica y en qué vía de muerte celular se activa. Otras formas de muerte celular inmunogénica inducida por quimioterapia incluyen la autofagia (18) y la necroptosis (19).

Alternativamente, la quimioterapia puede modular características distintas de la inmunobiología tumoral (Figura 2) de una manera dependiente de medicamentos, dosis y horarios (revisado en 2). Por lo tanto, la integración óptima de las inmunoterapias con las terapias estándar contra el cáncer para minimizar las interacciones antagónicas y lograr sinergias potenciales es de gran importancia. Una estrategia obvia es administrar inmunoterapia en el entorno de enfermedad residual mínima, después de que la masa tumoral se haya reducido de manera óptima con cirugía y quimioterapia sistémica. Esta estrategia de secuenciación minimiza el impacto negativo de la masa tumoral en la potencia de la respuesta inmunitaria antitumoral. También permite que la quimioterapia module el fenotipo inmunitario de cualquier célula tumoral residual. Además de inducir la muerte celular inmunogénica y la secreción de IFN tipo I, las antraciclinas promueven el reclutamiento dependiente de CCL2/CCR2 de células presentadoras de antígeno funcional en el sitio del tumor, pero no en los ganglios linfáticos que drenan el tumor (20). Los distintos fármacos quimioterapéuticos pueden modular la inmunogenicidad intrínseca de las células tumorales a través de una variedad de mecanismos (revisado en 2). La quimioterapia puede mejorar la presentación de antígenos tumorales regulando la expresión de los antígenos tumorales en sí, o de las moléculas MHC de Clase I a las que se unen los antígenos. Alternativamente, la quimioterapia puede regular al alza las moléculas coestimulantes (B7-1) o regular a la baja las moléculas cohibidoras (PD-L1/B7-H1 o B7-H4) expresadas en la superficie de la célula tumoral, lo que aumenta la fuerza de la actividad de las células T efectoras. La quimioterapia también puede hacer que las células tumorales sean más sensibles a la lisis mediada por células T a través de mecanismos dependientes de fas, perforina y granzima B.

Un ejemplo de quimioterapia inmunomoduladora de dosis estándar es la gemcitabina, que tiene efectos inmunitarios pleiotrópicos. Induce la apoptosis de células tumorales y mejora el cebado cruzado de células T CD8+ en modelos animales (21). También revierte la presentación cruzada defectuosa de antígenos tumorales mediante DCs infiltrantes en el tumor (22). La administración de gemcitabina antes de la vacunación o de un agonista CD40 aumentó la supervivencia de ratones tratados con quimioinmunoterapia (21, 23). Por el contrario, la gemcitabina + cisplatino administrada después de la inmunoterapia con un vector adenoviral que expresaba IFNa (AdIFNa) también tuvo una mayor actividad antitumoral que la quimioterapia o el AdIFNa solos, al aumentar el número, la activación y el tráfico de linfocitos infiltrantes tumorales específicos de antígenos (TIL) (24). En otro estudio se observó que, aunque disminuyeron las concentraciones de células T periféricas específicas para antígenos, la gemcitabina concomitante aumentó la eficacia de una vacuna basada en DC al aumentar el tráfico de células T y sensibilizar a las células tumorales a la lisis mediada por células T (25). Se evitó la disminución de la inmunidad periférica administrando gemcitabina después de dos ciclos de vacunación. Además, gemcitabina redujo significativamente las CMDM en modelos preclínicos en animales (24, 26, 27). Estos principios se exploraron en el estudio TeloVac, un estudio clínico de fase 3 diseñado para aprovechar estratégicamente el impacto de la dosis estándar de gemcitabina en la inmunidad y las respuestas clínicas a la promiscua vacuna de telomerasa MHC Clase II GV1001 administrada con adyuvante GM-CSF (28). Este estudio aleatorizó a 1062 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico 1: 1:quimioterapia de 1 a gemcitabina/capecitabina estándar (grupo 1 de GemCap), dos ciclos de GemCap seguidos de vacunación los días 1, 3 y 5, luego semanalmente x 3, y en la semana 6 y luego mensualmente hasta la progresión de la enfermedad, momento en el que los pacientes volvieron a la quimioterapia de GemCap (grupo 2 secuencial), o GemCap simultáneo durante 6 ciclos con GV1001+GM-CSF administrado como en el grupo 2 (grupo 3 simultáneo). El criterio de valoración principal de este estudio fue la SG. La SG en el grupo simultáneo fue prácticamente idéntica a la del grupo de control GemCap, con una tendencia hacia la SG inferior en el grupo secuencial. Las tasas de respuesta objetiva y la SLP fueron significativamente peores en el grupo secuencial en comparación con los otros dos grupos. Es importante destacar que el grupo secuencial de este estudio se diseñó en parte sobre la base de los datos resumidos anteriormente, en el que un ciclo corto de quimioterapia antes de la vacunación podría mejorar la presentación cruzada de antígenos, y el retorno a la quimioterapia después de la vacunación podría aumentar la inmunidad de la vacuna primovacunada al liberar antígenos tumorales y amortiguadores. La sinergia entre quimioterapia e inmunoterapia en el estudio TeloVac se puede haber evitado por al menos 3 factores. En primer lugar, muchos pacientes del grupo secuencial nunca volvieron a la quimioterapia debido a la rápida progresión de la enfermedad después de comenzar la fase de vacunación de la secuencia. Este problema justifica probar una estrategia como esta en pacientes con un ritmo de enfermedad más lento, dando tiempo a la vacunación para establecer una respuesta inmune antitumoral profunda y robusta (29). En segundo lugar, la inducción de la apoptosis de células tumorales es necesaria para mejorar la presentación cruzada de antígenos con gemcitabina (21); el análisis de la inducción de apoptosis por GemCap en el estudio TeloVac reveló que la apoptosis fue inducida en < 25% de los pacientes. Incluso en pacientes con evidencia de inducción de apoptosis, no hubo evidencia de una respuesta inmunitaria periférica mejorada después de la vacunación (Middleton y colegas, datos no publicados). Además, el resultado de los pacientes que volvieron a la quimioterapia después de la vacunación no fue mejor que el de los pacientes tratados con quimioterapia sola (28). Por último, la modulación del microambiente tumoral por quimioterapia también puede haber estado limitada por las características estromales del cáncer de páncreas, ya que se observó sinergia terapéutica entre la vacuna y la gemcitabina en modelos preclínicos de tumores de páncreas con tumores de páncreas subcutáneos, pero no cuando se implantaron ortotópicamente las mismas células de cáncer de páncreas (25). También es importante señalar que el análisis de las CMDM en 19 pacientes que recibieron GemCap estándar no demostró una reducción en el número de CMDM de Lin−DR−CD11b+, pero el número de CMDM disminuyó en 19/21 pacientes que recibieron GemCap simultáneamente con GV1001+GM-CSF (30). Nueve de estos 21 pacientes desarrollaron células T específicas para el GV1001, y las CMDM disminuyeron en 8/9 de estos pacientes.

En otros ensayos se observó que la quimioterapia estándar puede inhibir la inmunoterapia. Un estudio de fase 2 integró el GVAX pancreático con terapia adyuvante estándar en 60 pacientes con cáncer de páncreas en estadios 2 y 3 (31). En este ensayo clínico, los participantes desarrollaron respuestas de células T específicas de mesotelina después de una vacunación antes de la cirugía, luego pasaron a quimioterapia adyuvante a base de 5 fluorouracilos antes de recibir 3 vacunas adicionales de refuerzo. La respuesta de células T específicas de mesotelina inducida por la vacuna se redujo durante la quimioterapia adyuvante y se restableció mediante vacunas de refuerzo (Lutz, Lahuru y colegas, datos no publicados). En un estudio de fase 3 se probó el GVAX de próstata combinado con quimioterapia de docetaxel a dosis estándar, aleatorizando a los pacientes a GVAX cada 3 semanas con docetaxel pero sin prednisona, o docetaxel con prednisona 10 mg al día (32-33). El estudio se cerró después de que 408 pacientes fueran aleatorizados debido a un desequilibrio de muertes en el grupo vacunal en relación con el grupo control. Al menos dos factores importantes pueden haber contribuido al fracaso de este estudio. Aunque se ha notificado que el docetaxel suprime la MDSC y mejora la función DC (34), y también induce la translocación de calreticulina (35), esta vacuna nunca se había probado con dosis completas de docetaxel en la clínica. Por lo tanto, la quimioterapia puede haber deteriorado la inmunidad inducida por la vacuna. Además, la prednisona es un componente crítico de la terapia estándar con docetaxel para estos pacientes, y se omitió en el grupo de vacunación debido a la preocupación de que podría inhibir las respuestas de las células T. En otro ensayo, la actividad de la vacuna contra la viruela canaria ALVAC-CEA-B7.1 se probó en combinación con 5-FU+leucovorina + irinotecán en 118 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que se administraron 3 ciclos de vacuna sola seguida de vacunación combinada con quimioterapia a dos grupos, y 4 ciclos de quimioterapia seguidos de vacunación en pacientes sin progresión de la enfermedad con quimioterapia al último grupo (36). No surgieron diferencias significativas entre los grupos y la quimioterapia no inhibió las células T específicas del ACE. Por último, en un ensayo de fase 2 de una vacuna basada en el virus de la viruela que codifica mucina-1 (MUC-1) e IL2 (TG4010), se inscribieron 148 pacientes con tumores MUC-1+ que recibieron 6 ciclos de gemcitabina+cisplatino o vacunación con TG4010A y quimioterapia simultánea con 6 ciclos de gemcitabina+cisplatino, en los que la vacunación continuó hasta la progresión de la enfermedad (37). Las células asesinas naturales CD16+CD56+CD69 + estaban presentes en niveles normales en el 73,2% de los pacientes, y se asociaron con un perfil de seguridad más favorable, un mejor tiempo hasta la progresión (HR=0,5) y una supervivencia global (HR=0,6) en los pacientes que recibieron TG4010. Los pacientes con niveles altos de células asesinas naturales activadas que recibieron TG4010 tuvieron peores resultados. Sobre la base de estos datos, un ensayo de fase 3 se encuentra en las etapas de planificación. En múltiples ensayos pequeños en los que se inscribieron de 10 a 28 pacientes, se observó que la quimioterapia estándar simultánea o en fases no inhibe y puede mejorar la inmunidad inducida por la vacuna (2).

También se han combinado antagonistas de puntos de control inmunitarios con dosis estándar de quimioterapia, simultáneamente o en secuencia. En un ensayo seminal de fase 3, se probó el antagonista CTLA-4 ipilimumab o placebo combinado con dosis estándar de dacarbazina (850 mg/m2) en 502 pacientes con melanoma en estadio 4 (38). Este estudio demostró una mejor supervivencia con ipilimumab combinado con dacarbazina en comparación con dacarbazina sola. En dos ensayos se examinó la quimioterapia simultánea en comparación con la quimioterapia en fases con ipilimumb en 204 pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (39) y 130 pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en estadio extenso (40). En estos ensayos se utilizaron paclitaxel estándar (175 mg/m2) y carboplatino (AUC 6). Los pacientes recibieron 4 ciclos de quimioterapia + ipilimumab, seguidos de 2 ciclos de quimioterapia, o 2 ciclos de quimioterapia seguidos de 4 ciclos de quimioterapia + ipilimumab. Para el CPCNP, se observó una mejora de la SSP inmunorrelacionada y la SSP estándar si los pacientes recibieron tratamiento en fases con quimioterapia primero, seguido de quimioterapia + ipilimumab, mientras que para el CPCP se observó una mejora de la SSP inmunorrelacionada pero no estándar para este mismo tratamiento en fases. Por último, un pequeño ensayo probó la proteína de fusión de inmunoglobulina LAG-3 soluble recombinante, IMP321, como un componente de la terapia de paclitaxel de primera línea en 30 pacientes con cáncer de mama metastásico (41). IMP321 se une con alta avidez a MHC Clase II, lo que resulta en la activación de APC y la activación posterior de células T de memoria. La supervivencia sin progresión a seis meses fue del 90%, y los análisis de biomarcadores revelaron un aumento sostenido de los glóbulos blancos activados y un mayor porcentaje de linfocitos T de memoria efectora CD8+ y asesino natural.