Se ha demostrado un posible tratamiento preventivo para la enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad inflamatoria intestinal, en un modelo de ratón y utilizando células T inmunorreactivas de pacientes con enfermedad de Crohn.
Esta investigación, dirigida por el Dr. Charles O. Elson, investigador de la Universidad de Alabama en Birmingham, profesor de medicina, se centró en un subconjunto de células T conocidas como células de memoria T o células Tm. Los investigadores de la UAB utilizaron un tratamiento de triple punzón para eliminar las células Tm y aumentar el número de células T reguladoras, o Treg. Ambos resultados fueron capaces de prevenir la colitis en un modelo de ratón de transferencia de células T, y tuvieron efectos inhibitorios similares en células T inmunorreactivas CD4 positivas aisladas de muestras de sangre de pacientes con enfermedad de Crohn.
Estos resultados, dice Elson, apoyan una posible inmunoterapia para prevenir o mejorar la enfermedad inflamatoria intestinal.
Se necesitan algunos antecedentes para comprender cómo y por qué funciona el tratamiento de triple punzón, que se informó en la revista Science Immunology.
Las enfermedades inflamatorias intestinales son el resultado de una sobreactivación de la respuesta inmunitaria contra microbios intestinales en huéspedes genéticamente susceptibles. Un antígeno microbiano específico que causa esta reacción excesiva de las células efectoras T de corta duración es la flagelina, la subunidad proteica de los flagelos bacterianos, las estructuras en forma de cola larga que giran como una hélice para hacer que algunas bacterias se muevan.
Un grupo de flagelinas inmunodeprimentes son las de la familia Lachnospiraceae, incluyendo CBir1; más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una reactividad serológica elevada a CBir1 y flagelinas relacionadas.
A diferencia de las células efectoras T de corta duración que actúan como soldados para ayudar a combatir infecciones, las células de memoria T sirven como centinelas que recuerdan un encuentro anterior con flagelinos. Son de larga vida y quietos, con un bajo nivel de metabolismo. Si se reactivan por un nuevo encuentro con antígenos flagelinos, experimentan una profunda transición metabólica y se expanden rápidamente en un gran número de células efectoras T patógenas.
Este interruptor metabólico está controlado por una proteína de señalización, mTOR, ubicada en la célula Tm.
Por lo tanto, la activación de mTOR es necesaria para la expansión de las células T, lo que la convierte en un punto de control metabólico ineludible para crear células Tm activadas. También es el punto de control para las células naïve que se encuentran con flagelinos por primera vez.
Por lo tanto, Elson y sus colegas plantearon la hipótesis de que la activación de células Tm o T naïve CD4 positivas por antígenos de flagelina, mientras que al mismo tiempo cerraba el punto de control metabólico mediante el uso de inhibición de mTOR, resultaría en la muerte o la ausencia de la respuesta inmune normal a un antígeno, que se llama anergia. Estos efectos comprenden dos partes del tratamiento de triple punzón, siendo la tercera la inducción de células Treg.
La activación fue provocada por un péptido sintético que tenía múltiples repeticiones de un epítopo CBir1. Tal péptido puede estimular selectivamente las células de memoria sin activar una respuesta inmune innata.
Para cerrar el punto de control metabólico, los investigadores de la UAB utilizaron dos fármacos existentes, rapamicina y metformina. La rapamicina inhibe directamente la mTOR, y la metformina se suma a esa inhibición activando una quinasa llamada AMPK que regula negativamente la actividad de la mTOR.
Elson llama a esto activación celular de tratamiento con inhibición concomitante de puntos de control metabólicos, o CAMCI.
La aplicación parenteral de CAMCI en ratones se dirigió con éxito a las células T CD4 positivas específicas de flagelina de la microbiota, lo que provocó una muerte significativa de las células T CD4 positivas específicas de antígeno, un desarrollo y una reactivación alterados de las respuestas de memoria CD4 positivas, y una inducción sustancial de una respuesta de células Treg CD4 positivas. Previno la colitis en el modelo de ratón y tuvo efectos inhibitorios similares en células T CD4 específicas de flagelina específicas aisladas de pacientes con enfermedad de Crohn.
Para un posible tratamiento futuro de pacientes con enfermedad de Crohn, es poco probable que el tratamiento de una sola flagelina tenga mucho efecto, dice Elson. «En su lugar, anticipamos el uso futuro de un péptido sintético de múltiples epítopos que contiene múltiples epítopos de flagelina de células T CD4 positivas para dirigirse a muchas células Tm CD4 reactivas a la microbiota-flagelina», dijo Elson. «Dependiendo de la respuesta serológica o de células T CD4 positivas a ciertos antígenos de la microbiota, este enfoque de CAMCI podría adaptarse a individuos con diferentes combinaciones de epítopos como inmunoterapia personalizada.»
Elson dice que concibe este enfoque de CAMCI como una terapia de pulso intermitente para mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn. «Y con los epítopos autoantígenos mejor estudiados en el futuro», dijo, » este enfoque podría ampliarse para tratar otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes, como la diabetes Tipo 1 o la esclerosis múltiple.»
En los países desarrollados, tres de cada 1.000 personas tienen enfermedad inflamatoria intestinal. Sus formas principales, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, tienen una morbilidad sustancial y grandes costos de atención médica, y ninguna terapia actual altera la historia natural de estas enfermedades.
Los coautores con Elson, en el estudio «Activación de células T CD4 positivas e inhibición metabólica concomitante de mTOR pueden ablar células de memoria específicas de la microbiota y prevenir la colitis», son Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander y Peter J. Mannon, Departamento de Medicina de la UAB; Fengyuan Huang, Departamento de Genética de la UAB, Instituto de Informática; y Craig L. Maynard, Departamento de Patología de la UAB.
El apoyo provino de una beca Litwin IBD Pioneers de la Crohn’s and Colitis Foundation y de las becas DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 y RR-20136 de los Institutos Nacionales de Salud.
En la UAB, Elson es titular de la Cátedra Basil I. Hirschowitz de Gastroenterología.