Rendimiento diagnóstico de troponina de alta sensibilidad en síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST / Medicina Intensiva

Introducción

La interpretación adecuada de los marcadores de necrosis miocárdica es esencial para el diagnóstico, la estratificación y el tratamiento de pacientes con sospecha de síndrome coronario agudo (SCA). Los protocolos sobre marcadores cardíacos de infarto agudo de miocardio (IAM) se refieren a la tercera definición universal de IAM.

Este documento establece que la elevación y disminución de la troponina cardíaca (cTn) es fundamental para establecer el diagnóstico en el contexto de síntomas isquémicos, cambios electrocardiográficos o alteraciones segmentarias de nueva manifestación en un estudio de imagen.1

Los avances tecnológicos en la determinación de cTn han mejorado la capacidad de detectar y cuantificar el daño celular miocárdico. Los criterios relativos a la elevación de los valores de cTn dependen del ensayo utilizado y deben definirse en función del perfil de precisión de cada ensayo, incluido el de alta sensibilidad.2 La existencia de diferentes inmunoensayos comerciales de cTn con diferentes concentraciones de percentil 99 (p99); el hecho de que algunos laboratorios utilicen diferentes referencias a los resultados de la prueba de daño miocárdico («normal», «indeterminado» o «sugestivo»); y el uso indiscriminado de pruebas de cTn en grandes poblaciones con probabilidades muy diferentes de presentar SCA, tienden a generar confusión en el contexto del manejo clínico.

Hay un número significativo de pacientes que, sin embargo, en ausencia de IAM, presentan concentraciones de cTn>p99. Estos pacientes suelen tener factores de riesgo cardiovascular, y la probabilidad de complicaciones en estos individuos es similar a la de los pacientes con SCA.3

Las últimas recomendaciones europeas sobre el manejo de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) abogan por el uso de cTn de alta sensibilidad (cTn-hs) frente a troponinas convencionales o de cuarta generación (4G), y contemplan hasta dos algoritmos (0h/3h, 0h/1h) para la confirmación (regla de entrada) o exclusión (regla de salida) del IAM.4

Las troponinas cardíacas son extremadamente específicas del daño miocárdico. Sin embargo, de ninguna manera el daño miocárdico es exclusivo del SCA. En consecuencia, las guías clínicas subrayan que la concentración de cTn debe interpretarse en relación con los síntomas del paciente. En este sentido, concentraciones elevadas de cTn en pacientes con sepsis, crisis hipertensivas,embolia pulmonar, etc., son indicativos de daño miocárdico, pero no de IAM, y no deben utilizarse para indicar tratamientos específicos para el SCA.5

El término «alta sensibilidad» debe reservarse para aquellos inmunoensayos capaces de determinar p99 con un coeficiente de variación (CV) de 6

Existen dudas en la comunidad científica sobre si el uso de hs-cTn representa una mejoría clínica significativa, y si implica más pruebas e interconsultas.7 El presente estudio se realizó para evaluar el desempeño diagnóstico de la troponina T de alta sensibilidad (TnT-hs), determinar si acorta el tiempo de diagnóstico y analizar las consecuencias clínicas de su uso.

Método

Se realizó un estudio prospectivo observacional longitudinal en los servicios hospitalarios de urgencias (SHE) del Hospital Clínico (Valencia), Hospital Clínico (Málaga), Hospital Severo Ochoa (Leganés), Hospital Sant Pau (Barcelona) y Hospital Miguel Servet (Zaragoza) (España), en el que participaron los pacientes del ensayo TUSCA (Troponina Ultrasensible en el SCA) 8 entre junio de 2009 y abril de 2010. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los Comités de Ética locales de los centros participantes. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Incluimos de forma consecutiva a pacientes mayores de 18 años atendidos en el SHE por dolor torácico sugestivo de SCASEST. La inscripción de pacientes se realizó durante la atención inicial en el SHE, después de la evaluación de los criterios de inclusión y exclusión. El manejo del paciente y el tratamiento aplicado siguieron protocolos internos basados en las guías de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología, bajo las indicaciones de los médicos a cargo de los pacientes en todo momento, y con total independencia de participación en el estudio. Se realizaron determinaciones seriadas de cTn 4G para el diagnóstico de SCA, de acuerdo con la práctica clínica e inmunoensayo de rutina en cada centro.

Las características de los pacientes se incluyeron en un formulario de reporte de caso y comprendieron datos demográficos, tiempo referido a la aparición de los síntomas, la presencia de factores de riesgo (hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal). También se registraron las características del ECG con y sin dolor, así como la información relacionada con el manejo después de la atención inicial de emergencia (cateterismo, angioplastias, cirugía de bypass, etc.).), el diagnóstico final y el destino del paciente.

Se excluyeron los pacientes con SCA con elevación del segmento ST, así como aquellos con bloqueo de haz izquierdo de nueva manifestación, desfibrilación o cardioversión antes de las primeras determinaciones de laboratorio, cirugía cardíaca en las tres semanas previas al ingreso, mujeres embarazadas, pacientes con deterioro cognitivo grave y sujetos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

Durante las primeras 12h de estancia en el SHE, Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) o sala de hospital, se obtuvieron muestras de sangre seriadas para la medición de TnT-HS, con base en el siguiente protocolo:

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  Muestra T0. En el momento de la primera asistencia en el SHE.

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  Muestra T1. Dos horas después del punto de muestreo 0 o inmediatamente antes de la admisión en alguna unidad hospitalaria (UCI o sala).

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  Muestra T2. Entre 4 y 6 horas después de la toma de muestras, punto 0 o inmediatamente antes del ingreso en alguna unidad hospitalaria.

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  Muestra T3. Entre 8 y 12 h después de la toma de muestras, punto 0 si el paciente todavía estaba en el servicio, o inmediatamente antes del ingreso en alguna unidad hospitalaria, o en el momento del alta del paciente del SHE.

Se recolectó sangre suficiente para obtener 5 alícuotas de 0,5 ml de plasma heparinizado de cada una de las muestras del paciente, además de la muestra requerida para las pruebas de rutina. Las alícuotas se congelaron a -80 ° C, y se identificaron con el código de cada centro: tres dígitos correspondientes al número de paciente y al punto de recogida (T0, T1, T2 o T3), según la muestra involucrada. Se obtuvo un promedio de 3,7 muestras por paciente. Todas las muestras se transfirieron al laboratorio central (Hospital Sant Pau, Barcelona) para el análisis de 4G cTn y hs-TnT, sin que transcurriera más de un mes de cada recogida. Todos los hospitales realizaron la prueba rutinaria de cTn 4G que se estaba utilizando en ese momento (2 centros con cTnT y 3 con cTnI). El diagnóstico final del paciente fue establecido por un experto, basado en toda la información clínica proporcionada por el formulario de reporte de caso completado por el investigador principal en cada centro, que refleja los datos clínicos y de ECG, y la determinación centralizada de cTn 4G realizada en el laboratorio central. El experto no pudo ver las determinaciones de la TNC-HS.

El infarto se diagnosticó en presencia de una elevación o reducción de la concentración de cTnT de > 20% (criterio Δ) entre varias muestras, siendo al menos un valor mayor que p99 para la población de referencia (≥ 0,01 µg/l). El diagnóstico de angina inestable (AI) se estableció en pacientes con evidencia clínica de isquemia miocárdica sin cTn 4G positiva. Los pacientes con AI presentaban antecedentes de angina en reposo, empeoramiento de angina crónica previa, cambios en el segmento ST sugestivos de isquemia sin variaciones de biomarcadores (cinética), pruebas de detección de isquemia positivas o estenosis>70% de una arteria coronaria evidenciada por angiografía coronaria. A su vez, los niveles de cTnT se midieron utilizando una técnica de alta sensibilidad en un analizador Cobas e601 (hs-TnT, Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). La técnica tiene un límite de detección de 5,0 ng/l, y la referencia p99, utilizada como límite de decisión clínica, fue de 13,0 ng/l. La imprecisión analítica de estas pruebas de cTn se evaluó en 20 repeticiones de 8 grupos de muestras con concentraciones finales ajustadas para cubrir el rango entre 7 y 928 ng/l, diluyendo una muestra de alta concentración de cTnT con una reserva sérica que presentaba niveles indetectables de TnT-hs (

ng / l). El p99 de la prueba cTnT (10 ng/l=0,01 µg/l) se midió con un coeficiente de variación (CV) del 15,2%. El valor con CV 10% fue de 35 ng/l = 0,035 µg / l. El p99 de la prueba de TnT-hs (13 ng/l) se midió con un CV del 6,9%.

Se calcularon frecuencias y porcentajes para el análisis descriptivo de las variables cualitativas, con medidas de tendencia central en el caso de las variables cuantitativas. Los datos se expresaron como la media y la desviación estándar (DE) en presencia de una distribución normal, y como la mediana y el rango intercuartílico (RIC) en el caso de una distribución no normal, como lo demuestra la prueba de Kolmogorov-Smirnov.

La comparación de variables cuantitativas se basó en la prueba t de Student o en la prueba U de Mann-Whitney en presencia o ausencia de una distribución de datos normal, respectivamente. La comparación de las variables cualitativas a su vez se basó en la prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda.

En todos los casos, el nivel de significación estadística se definió como 5% (α=0,05%) en las pruebas de dos colas.

Se realizó el estudio de discriminación 4G cTn y hs-TnT calculando el área (AUC) bajo la curva de características operativas del receptor (ROC) en los diferentes puntos de tiempo de muestreo, con el intervalo de confianza (IC) del 95% correspondiente. La significación de estas curvas se evaluó a partir del cálculo del IC del AUC, definiendo como significativos aquellos valores en el área con un límite inferior superior al 0,5%. La comparación de las áreas bajo la curva ROC se realizó mediante el estudio de la superposición de los valores de IC.

El rendimiento diagnóstico se evaluó calculando la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y negativos. Para la evaluación clínica de la magnitud de estas medidas se calculó el intervalo de confianza del 95%, que se consideró significativo en ausencia de superposición de los valores.

Resultados

El estudio incluyó un total de 351 pacientes; 234 eran del sexo masculino (67,9%), y la edad media fue de 65,7 años. Los principales datos demográficos y factores de riesgo cardiovascular se resumen en la Tabla 1. Se estableció un diagnóstico final de IAM en 77 pacientes, con AI en 102 pacientes. Un total de 172 pacientes fueron diagnosticados sin SCA.

Un total de 55,4% de los pacientes con IAM llegaron al SHE en las tres primeras horas, mientras que un mayor porcentaje de pacientes con AI y sin SCA llegaron después de tres horas. Con relación a la positividad de los marcadores según el diagnóstico final, el 87% de los pacientes con diagnóstico final de IAM presentaron cTn 4G>0,035 µg/l durante las primeras 12h del estudio. En el caso de los pacientes sin SCA y con AI, se registró positividad en el 4% de los casos. La concentración de TnT-hs fue > 13 ng/l (p99) en el 26,7% y el 46% de los pacientes con diagnóstico de SCA no y AI, respectivamente (Fig. 1). Por otro lado, 4G cTn usando p99 con un punto de corte de 0.01 µg / l (el estándar de oro del estudio) resultó positivo en el 16% de los pacientes diagnosticados de AI y en el 11% de los que no tenían SCA.

Gráfico 1

Positividad de marcadores según el diagnóstico final. IAM: infarto agudo de miocardio; SCA: síndrome coronario agudo; TnT: troponina T; TNT-hs: troponina T de alta sensibilidad.

(0.07 MB).

Al aplicar la cinética entre algunas de las cuatro determinaciones (criterio Δ), el 21,5% de los pacientes con AI mostraron elevación de TnT-hs+Δ (Fig. 2).

Gráfico 2

Positividad + Δ de los marcadores según el diagnóstico final. IAM: infarto agudo de miocardio; SCA: síndrome coronario agudo; TnT: troponina T; TnT-hs: troponina T de alta sensibilidad.

(0.1 MB).

En la primera medición (T0), la sensibilidad de diagnóstico de hs-TnT fue significativamente mayor que la de 4G cTn (CV) (87.0%; 83.0–90.3% frente a un 42,9%; 37.6–48.2%; p

0.05), lo que resulta en un valor predictivo negativo del 95.1%. Sin embargo, su especificidad (71.5%; 66.5–76.2% vs 97.4%; 95.2–98.8%; p0.05) y valor predictivo positivo (46.2% vs 82.5; p0.05) fueron claramente inferiores a los de 4G cTn (CV). En el análisis del área bajo la curva ROC, hs-TnT fue visto ser superior a 4G cTn (CV) (0.792; 0.746–0.833 vs 0.701; 0.650–0.748) (Figs. 3 y 4).

Gráfico 3

Sensibilidad en los diferentes tiempos de prueba. TnT: troponina T; TnT-hs: troponina T de alta sensibilidad.

(0.09 MB).

Gráfico 4

Área bajo la curva (AUC) de TnT-hs y TnT 4G en curvas de características operativas de muestreo y receptor (ROC). AUC: área bajo la curva; TnT: troponina T; TnT-hs: troponina T de alta sensibilidad.

(0.39 MB).

Dos horas después de que el paciente la llegada en el HES (T1), hs-TnT continuó mostrar mucho mayor sensibilidad diagnóstica de 4G cTn (94.4%; 91.3–96.6 vs 63.0%; 57.6–68.2; p0.05). El valor predictivo negativo de la TnT-hs fue prácticamente absoluto (97,9%), y su precisión diagnóstica tendió a ser superior a la de la cTn 4G (ROC 0,826 vs.0,798). La baja especificidad de la TnT-hs resultó en un valor predictivo positivo bajo (46,5%). El resto de los resultados del muestreo demostraron ser similares, aunque reflejaron un menor rendimiento diagnóstico.

En las tres primeras horas después de la aparición de los síntomas, un total de 41 pacientes llegaron con un diagnóstico final de IAM. En estos casos, la sensibilidad diagnóstica superior de la TnT-hs con respecto a la cTn 4G (CV) y también a la cTn 4G (p99) fue particularmente significativa, con una sensibilidad del 87,8% frente al 36,6% y el 73,2%, respectivamente (Fig. 5).

Gráfico 5

Sensibilidad en los diferentes tiempos de prueba para pacientes con inicio de síntomas min. TnT: troponina T; TnT-hs: troponina T de alta sensibilidad.

(0.09 MB).

Los pacientes diagnosticados con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (n = 36) y con tiempos evolutivos largos (> 3h) mostraron menor precisión diagnóstica con TnT-hs (debido a la menor especificidad) que los pacientes con un tiempo más corto desde el inicio de los síntomas. Al aplicar la cinética, se observó de nuevo un aumento de la especificidad, con un aumento del AUC. En consecuencia, en el caso de la TnT-hs, comenzamos con una especificidad del 69% y, al aplicar Δ, la especificidad alcanzó el 85%, con un valor predictivo positivo del 55,3%, que mejoró el rendimiento diagnóstico global (Tabla 2).

además, se evaluó la óptima puntos de corte derivado del análisis ROC. El punto óptimo se estableció en 37 ng/l (hs-TnT-ROC) (Tabla 3). El valor de hs-TnT-ROC presentó una sensibilidad de 59.7% – muy por debajo de la TnT-hs, pero mayor que la TnT – 4G (CV) – y una especificidad del 95,3% en la primera medición. Esta mayor sensibilidad con respecto a 4G TnT (CV) persistió en el resto de los muestreos.

El ahorro de tiempo en llegar a un diagnóstico cuando se utiliza hs-TnT frente 4G cTn (CV) fue 113men horas. El ahorro a su vez sería de 147 min (p0, 001) en el caso de los pacientes ingresados en menos de 3 h desde el inicio de los síntomas, y de 63 min (p=0,024) en el caso de los pacientes ingresados más de tres horas desde el inicio de los síntomas.

Discusión

Los datos obtenidos en el presente estudio son capaces de aclarar ciertas cuestiones relativas al uso de TnT-hs en la toma de decisiones, en vista de la fuerte evidencia de su utilidad como herramienta diagnóstica y pronóstica en el SCA. En última instancia, el rendimiento diagnóstico de nuestra TnT-hs fue mayor que el de la cTn 4G en cada uno de los diferentes puntos de tiempo de muestreo. A su vez, se observó que el rendimiento disminuía en las horas siguientes a la aparición de los síntomas. En nuestro estudio utilizamos cambios relativos entre dos muestras (concretamente el 20%) que mejoraron discretamente el valor predictivo positivo, aunque sin llegar a ser de utilidad práctica. En este sentido, un Δ del 20% posiblemente puede ser demasiado pequeño y, como proponen algunos autores, podría haber sido aconsejable aumentar Δ a un porcentaje mayor, ya que muchos casos de IAM se encontraron en valores discretamente superiores al límite superior de referencia (URL).9,10 Otros investigadores proponen cambios relativos de Δ (entre 30 y 250%) para aumentar la especificidad diagnóstica y mejorar el diagnóstico del IAM.11 a 14 Mueller y otros15 resultados publicados que explican por qué los cambios relativos de Δ fallan en la resolución en el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. Con el uso de cambios absolutos de Δ, un aumento o disminución de al menos 9,2 ng/l para la población de pacientes con SCA y no SCA, o de 6,9 ng/l para una población con SCA, parece ser más adecuado que los cambios relativos de Δ para descartar un IAM. Además de estos problemas con la disminución de la especificidad, hay diferencias en la URL de acuerdo con la prueba utilizada. Esto pone de relieve la importancia de la raza, el género, la edad o el número de participantes en el estudio16,y añade una mayor dificultad para llegar a un consenso en la toma de decisiones.

En nuestro estudio, la superioridad de la sensibilidad de la TnT-hs en el diagnóstico de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST fue mayor en pacientes con inicio reciente de síntomas, en concordancia con los hallazgos de otros autores.17,18 Para un paciente que declara dolor torácico durante menos de tres horas, y con una segunda determinación negativa dos horas después de la llegada, podemos descartar IAM en casi el 100% de los casos. Esto, combinado con los hallazgos clínicos y ECG, puede identificar candidatos para el alta temprana y el manejo ambulatorio. Por otro lado, los pacientes diagnosticados con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y que presentan tiempos evolutivos largos (más de 3h) muestran menor precisión diagnóstica con TnT-hs, incluso cuando se realizan dos determinaciones seriadas. En estos casos, debemos evaluar los puntos de corte óptimos derivados del análisis ROC. En nuestro estudio, el punto de corte fue de 37 ng / l, lo que nos permitiría «descartar», es decir, los pacientes con puntuaciones por encima de este punto de corte tendrían una probabilidad muy alta de presentar IAM. También se ha argumentado que esta disminución de la especificidad ha sido subestimada en la literatura, y que no refleja a los pacientes atendidos en el SHE de nuestros hospitales, donde la edad media, las comorbilidades y las elevaciones de cTn tienden a ser altas.

El tiempo hasta el diagnóstico se ha reducido considerablemente (de 247 a 71.5min).19,20 En nuestro estudio, el ahorro de tiempo para el diagnóstico de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST fue de 147 min en el caso de los pacientes que informaron menos de tres horas después de la aparición de los síntomas y de 63 min cuando informaron después de 3h.

Veintidós de los pacientes (21,5%) con un diagnóstico de AI al alta serían casos de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST después de dos determinaciones de TnT-HS con una cinética superior al 20% entre ellos. Hasta 13.el 9% de los pacientes sin SCA (n=24) mostrarían positividad con TnT-hs al aplicar dicha cinética, y corresponderían a otras afecciones que causan daño cardíaco progresivo, como miocarditis, embolia pulmonar o síndrome de takotsubo. Diferentes análisis de TnT-hs detectan hasta un 27% más de casos de IAM que el método actual en pacientes con dolor torácico y probabilidad baja o intermedia de SCA.20,21 Incluso se podría especular que el diagnóstico de AI desaparecería, como subrayan Sabatine et al.22 en pacientes con pruebas de esfuerzo positivas evaluadas con técnicas ultrasensibles. En este estudio, la TNI-hs fue detectable en todos los pacientes antes de las pruebas; permaneció sin cambios en los pacientes sin isquemia; y aumentó 24% en aquellos con isquemia leve y 40% en aquellos con isquemia moderada a severa. No se observaron cambios con 4G cTn. Por lo tanto, los resultados referidos al diagnóstico de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST utilizando cTn convencional son motivo de preocupación, ya que el daño miocárdico tiene una medida limitada y los valores de cTn no siempre aumentan tempranamente, o sus incrementos no son suficientes para permitir una identificación temprana.

Se deben introducir protocolos de solución rápida, por los que nuestros pacientes con bajo riesgo isquémico y un rastreo ECG normal solo pasarían 3-4h en el hospital.23,24 Se ha considerado si una sola determinación de TnT-hs es suficiente para descartar un IAM25, y otros estudios han evaluado la posibilidad de una sola determinación si el valor de TnT-hs es

ng/l (es decir, indetectable).24 Todas estas situaciones deben considerarse en el futuro.Conclusiones

La prueba de troponina T de alta sensibilidad mejora el rendimiento diagnóstico, acorta el tiempo hasta el diagnóstico de IAM y es capaz de identificar un mayor número de pacientes con infartos más pequeños, que previamente fueron diagnosticados como AI y que tienen un alto riesgo de mortalidad, en comparación con la nTc convencional. Además, acorta el tiempo para descartar casos, ya que el IAM podría descartarse en 2h, lo que implica un tratamiento más temprano para los pacientes con necrosis miocárdica y un acortamiento de la estancia del paciente en el SHE. Sin embargo, en aquellos individuos que reportan al SHE después de tres horas de inicio de los síntomas, la TnT-hs no podría mejorar el rendimiento diagnóstico de la cTn 4G y, por lo tanto, la toma de decisiones debería ser más cuidadosa. Las pruebas de hs-cTn están cambiando el manejo y el concepto de los pacientes con dolor torácico sugestivo de SCA. Esto hace necesario que los médicos de emergencia y de cuidados críticos se familiaricen con su uso rutinario.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.