Como actor, Cox hizo su debut en la aclamada película de 1972, Deliverance. En una escena, toca el instrumental «Dueling Banjos» en su guitarra con un chico de montaña que toca el banjo, interpretado por el actor infantil Billy Redden. Fue contratado para el papel porque podía tocar la guitarra. Cox publicó su autobiografía en 2012, relatando sus experiencias al hacer la película.
En 1974-1975, Cox protagonizó la serie familiar de corta duración titulada Apple Way, creada por Earl Hamner, creador de Los Waltons. Él también apareció como el Señor Webb en una producción de televisión de Nuestra Ciudad. En 1977, apareció en el episodio «Devil Pack» de la serie Quinn Martin’s Tales of the Unexpected. En 1984, 12 años después de Deliverance, Cox interpretó de nuevo a un miembro de un pequeño grupo de hombres perdidos, esta vez en el desierto de Nevada, y perseguidos por locales sedientos de sangre en la película de bajo presupuesto Courage.
Uno de los papeles de Cox fue el del Dr. John Gideon durante la última temporada del drama médico de televisión St.Elsewhere. El personaje de Cox fue marcado por el Dr. Donald Westphall (Ed Flanders) al final del tercer episodio de la sexta temporada.
El primer papel de Cox en una película de gran presupuesto llegó en 1984 como el teniente Andrew Bogomil en Beverly Hills Cop, y regresó al papel en Beverly Hills Cop II en 1987.
Ese mismo año, Cox apareció en la película de Paul Verhoeven RoboCop como el archienemigo corporativo Richard «Dick» Jones.
En 1990, Cox co-protagonizó como el jefe de Policía de Los Ángeles Roger Kendrick en The Short-lived Cop Rock, presentando un sorprendente parecido físico con el jefe titular del mundo real Daryl Gates. También apareció como el Administrador antagónico de Marte Vilos Cohaagen en Total Recall el mismo año.
Cox hizo una aparición notable en Star Trek: The Next Generation como el» eficiente pero impersonable » capitán Edward Jellico en el episodio de dos partes «Chain of Command». También interpretó a Henry Mason, el padre de Bree Van de Kamp (Marcia Cross) en Desperate Housewives.
En 1997, Cox interpretó al presidente ficticio de los Estados Unidos Jack Neil en la película Murder at 1600. Cox también interpretó a John Ramsey en la película de televisión de 2000 Perfect Murder, Perfect Town y al Senador/Vicepresidente Robert Kinsey en Stargate SG-1.
Cox tuvo un papel en The Starter Wife. Interpretó a Pappy McCallister, el esposo de la mejor amiga de Molly Kagan, Joan.
Cox ocasionalmente ha hecho trabajos de animación, prestando su voz al desertor tyrusiano Doc en Invasion America y al Senador McMillan en Todd McFarlane’s Spawn.
Cox protagonizó un episodio de la serie de Matthew Perry Mr Sunshine de 2011.
Cox interpretó a Walter Kenney en Dexter, sexta temporada, episodio tres («Smokey and the Bandit»).
Cox protagonizó un episodio de Diagnosis Murder titulado «The Pressure to Murder», episodio 9, temporada tres.
En 2018, Cox interpretó a Gideon Claybourne en la temporada 6 de Nashville.