Síndromes de Hemorragia Alveolar (Hemorragia Alveolar Difusa)

Lo que todo médico necesita saber:

La hemorragia alveolar difusa (AHD) es un trastorno potencialmente mortal caracterizado clínicamente por la presencia de hemoptisis, hematocrito descendente, infiltrados pulmonares difusos e insuficiencia respiratoria hipoxémica. La AHD debe considerarse una emergencia médica debido a la morbilidad y mortalidad asociadas con el fracaso en el tratamiento del trastorno de inmediato. El tratamiento de la AHD abarca desde cuidados de apoyo y la retirada de medicamentos ofensivos, hasta dosis altas de esteroides, medicamentos inmunosupresores y plasmaféresis.

Clasificación:

DAH se puede clasificar ampliamente en 4 grupos principales

Inmunes (vasculitis, enfermedad del tejido conjuntivo)
Insuficiencia Cardíaca congestiva (sistólica / diastólica, valvular)
Varios (infección, trauma, trastorno de la coagulación, cáncer, medicamentos)
Idiopática

La AHD está asociada con una serie de entidades clínicas. Los síndromes renales pulmonares, los trastornos del tejido conjuntivo y los fármacos constituyen la mayoría de los casos de AHD. La hemorragia se origina en la microvasculatura pulmonar, en lugar de en la circulación bronquial o anomalías del parénquima. La AHD es un síndrome clínico patológico caracterizado por la acumulación intralveolar de glóbulos rojos que se origina en los capilares intersticiales (arteriolas precapilares, capilares alveolares o vénulas poscapilares). Una revisión retrospectiva de 34 casos de AHD reveló que casi un tercio de los casos fueron causados por granulomatosis con poliangeítis (anteriormente denominada granulomatosis de Wegener).

¿Está seguro de que su paciente tiene Hemorragia Alveolar Difusa? ¿Qué debe esperar encontrar?

Aunque la hemoptisis se considera el signo cardinal de AHD, puede estar ausente en hasta el 33 por ciento de todos los pacientes; por lo tanto, la ausencia de hemoptisis no descarta AHD. La hemoptisis puede ser un evento dramático o puede evolucionar en días o semanas. Los síntomas de DAH, aparte de hemoptisis, tienden a ser no específicos; pueden incluir pero no están limitadas a, fiebre, dolor de pecho, tos y disnea. Los hallazgos del examen pueden incluir estertores en el examen e insuficiencia respiratoria.

Se debe obtener una historia clínica detallada y un examen físico, incluidas preguntas relacionadas con trastornos del tejido conjuntivo, estado serológico con VIH, exposición a medicamentos, exposición ocupacional y antecedentes cardíacos.

La piedra angular del diagnóstico es un enfoque multifacético que implica:

Historia y física
Laboratorios
Estudios de imagen
Estudios de diagnóstico pulmonar no invasivos
Procedimientos de diagnóstico

Es importante establecer la causa de la AHD, ya que prácticamente todos los casos, excepto los asociados con un daño alveolar difuso abrumador, son potencialmente reversibles. El tratamiento se dirige a la etiología subyacente y, por lo general, incluye corticosteroides, intercambio plasmático total y terapia inmunosupresora.

Cuidado: hay otras enfermedades que pueden imitar la Hemorragia Alveolar Difusa:

Cualquier trastorno que pueda provocar cambios en el vidrio esmerilado en las imágenes e hipoxia puede parecer similar a la hemorragia alveolar. Estos incluyen trastornos inflamatorios, EPI, insuficiencia cardíaca congestiva, neumonía, vasculitis, síndromes eosinofílicos, enfermedades infecciosas.

¿Cómo y / o por qué el paciente desarrolló Hemorragia Alveolar Difusa?

Común a todas las causas de AHD es la lesión de la membrana basal del lecho capilar alveolar, que permite la acumulación de glóbulos rojos en el espacio alveolar. Sin embargo, la lesión de la membrana basal es exclusiva de la enfermedad sistémica específica que subyace al AHD y, en algunos casos, el mecanismo de la lesión sigue sin conocerse (véase el cuadro I).

Estrategias generales de tratamiento basadas en la etiología de la AHD

Regímenes inmunosupresores ahorradores de esteroides para HAD secundaria a capilaritis pulmonar

Radiografía de tórax y tomografía computarizada que ilustran el proceso de llenado alveolar de DAH

¿Qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar Hemorragia Alveolar Difusa?

Con mucho, el mayor factor de riesgo para el desarrollo de AHD es un diagnóstico establecido de vasculitis sistémica (vasculitis granulomatosa asociada a ANCA, enfermedad anti-MBG, LES, etc.)

La hemorragia alveolar puede ser la manifestación de presentación de granulomatosis con poliangeítis (GPA) en aproximadamente el 8% de los pacientes con la enfermedad. Se diagnostica en menos del 2-4% de los pacientes con LES; sin embargo, la tasa de mortalidad se acerca al 50%. DAH se encuentra en hasta el 66% de los pacientes en series de autopsias. Solo el 5-10% de los casos de síndrome de Goodpasture (enfermedad anti-MBG) habrán presentado AHD solo. Aunque la literatura sobre el VIH y el AHD es limitada, una serie de casos de pacientes con VIH con sarcoma de Kaposi (SK) encontró que 75% de estos pacientes tenían hemorragia alveolar. No hubo efecto en la mortalidad a los 12 meses.

Otras causas clínicas importantes de AHD que no son de naturaleza vasculítica son la infección, el SDRA, el uso de anticoagulantes con tiempos de sangrado supraterapéuticos y el uso de medicamentos IIB/IIIA después de intervenciones percutáneas. La AHD después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es una complicación devastadora que conlleva una mortalidad general del 70-100%. La mediana de tiempo hasta el inicio después del trasplante fue de 21 a 23,5 días según dos revisiones.

No existen estudios prospectivos que estimen la frecuencia relativa de AHD. Los estudios epidemiológicos muestran que la prevalencia e incidencia de los trastornos autoinmunes está aumentando, con una prevalencia general de vasculitis sistémica primaria de 90 a 257 por millón y una incidencia estimada de 10 a 20 por millón.

¿Qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Una caída inexplicable de la hemoglobina en el entorno de insuficiencia respiratoria con infiltrados difusos debe provocar una sospecha de AHD. Se deben realizar estudios adicionales sobre la etiología de la AHD: serologías autoinmunes (por ejemplo, ANA, dsDNA, ANCA, anti-MBG), estudios de coagulación y frotis de sangre periférica de forma rutinaria. Se debe realizar un análisis de orina con evaluación microscópica para evaluar un posible síndrome pulmonar-renal. No hay pruebas genéticas disponibles para confirmar el diagnóstico de AHD.

¿Qué estudios de imagen serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de Hemorragia Alveolar Difusa?

La radiografía de tórax es inespecífica y revela un proceso de llenado alveolar que puede ser de naturaleza irregular, focal o difusa. La radiografía de tórax también se puede utilizar para seguir el curso clínico de la enfermedad.
La tomografía computarizada de tórax típicamente mostrará opacidades difusas y con frecuencia bilaterales de vidrio esmerilado. La TC también se puede utilizar para definir mejor la extensión de la enfermedad y ayudar a localizar el segmento en el que se debe realizar el lavado broncoalveolar (LBA).

¿Qué estudios de diagnóstico pulmonar no invasivos serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de Hemorragia Alveolar Difusa?

Las pruebas de función pulmonar (TFP) rara vez se indican en el entorno agudo. Si se obtiene, una mayor capacidad difusa de dióxido de carbono (DLCO) debería alertar al médico de la posibilidad de hemorragia alveolar. La prueba de la función pulmonar debe realizarse tras la resolución de la AHD, especialmente en aquellos pacientes con riesgo de recurrencia de la AHD (es decir, vasculitis sistémica).

Se debe realizar ecocardiografía transtorácica (ETT) para descartar la presencia de enfermedad valvular o disfunción miocárdica como causa de AHD.

¿Qué procedimientos de diagnóstico serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de Hemorragia Alveolar Difusa?

El diagnóstico se establece después de una broncoscopia con lavado broncoalveolar en serie (LBA) que revela un líquido sanguinolento progresivo o un aumento de los recuentos de glóbulos rojos.

El broncoscopio se inserta en un bronquio subsegmental proximal a la región de compromiso, y se instilan y extraen tres alícuotas seriadas de 30 a 60 ml de solución salina. Si el LBA se vuelve progresivamente más hemorrágico, lo que sugiere un origen alveolar o capilar, se confirma el diagnóstico de AHD. Alternativamente, si el aspirado de bálsamo devuelto desaparece con cada alícuota, el sangrado no es consistente con DAH. La presencia de macrófagos cargados de hemosiderenos en el LBA (> 20%) también es útil para detectar DAH. Se debe enviar líquido de lavado broncoalveolar para cultivos bacterianos y PCR viral para descartar causas infecciosas de daño alveolar difuso y para garantizar que no haya infección antes de la inmunosupresión a dosis altas, si es necesario.

Se debe considerar la biopsia pulmonar quirúrgica si la historia clínica o las pruebas serológicas no se revelan o si la enfermedad es resistente al tratamiento. Las biopsias transbronquiales son insuficientes para el diagnóstico histopatológico.

Si hay sospecha de síndrome pulmonar-renal, se debe realizar una biopsia renal con inmunofluorescencia directa, ya que este procedimiento tiene una baja tasa de morbilidad.

¿Qué estudios de patología / citología / genética serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de Hemorragia Alveolar Difusa?

DAH tiene tres patrones histopatológicos en biopsia de pulmón abierto:

Capilaritis pulmonar: Infiltración neutrofílica de la pared alveolar y destrucción del capilar que conduce a hemorragia en los sacos alveolares.
Hemorragia blanda: Hemorragia sin destrucción alveolar o inflamación.
Daño alveolar difuso: Septos edematosos pero sin inflamación.

El patrón histopatológico más común que causa AHD es la capilaritis pulmonar, típicamente en el contexto de una enfermedad reumatológica o vasculitis sistémica.

Biopsia renal para evaluar síndromes renales pulmonares, si está indicado, y para descartar otros trastornos que pueden presentarse con hemorragia pulmonar:

La inmunofluorescencia puede mostrar:

LES: complejo inmunitario de «racimos»

Anti-MBG: deposición lineal en las membranas basales

Vasculitis granulomatosa asociada a ANCA y Poliangitis microscópica: ausencia de depósito del complejo inmunitario

Si decide que el paciente tiene Hemorragia Alveolar Difusa, ¿cómo se debe tratar al paciente?

El objetivo del tratamiento es estabilizar al paciente, detener la progresión del proceso de la enfermedad y limitar el daño a los órganos terminales. El tratamiento debe dirigirse a la causa subyacente de la AHD (ver Tabla 2), siendo la más frecuente la vasculitis sistémica. En los casos de progresión rápida o fulminante, es apropiado instituir un tratamiento empírico.

Cuadro 1.

Capilaritis Pulmonar	Hemorragia Blanda	Daño Alveolar Difuso
Enfermedades del tejido conjuntivo: Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Enfermedad de anticuerpos antiglomerulares de la membrana basal (Goodpasture) Polimiositis Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primarios Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico (LES) esclerodermia sistémica	Enfermedades del Tejido conjuntivo: Enfermedad de anticuerpos de la membrana basal antiglomerular (Goodpasture) Lupus eritematoso sistémico	Infección: Cualquier asociado con SDRA Viral
Vasculitis sistémica: Vasculitis granulomatosa asociada a ANCA (Wegener) Poliangitis microscópica Síndrome de Behcet Crioglobulinemia Glomerulonefritis pauciinmune Púrpura de Henoch-Schoenlein Capilaritis pulmonar aislada (ANCA positiva o negativa) Idiopática glomerulonefritis	Fármacos*: Anticoagulant therapy Platelet glycoprotein IIA/IIIB	Drugs*: Amiodarone Cytotoxic agents Nitrofurantoin Penicillamine Propylthiouracil Sirolimus
Drugs*: Diphenylhydantoin Propylthiouracil Retinoic acid syndrome Other: Hematopoietic Stem Cell Transplant Acute lung transplant rejection Ulcerative Colitis Myasthenia gravis Leptosporosis	Other: Idiopathic pulmonary hemosiderosis Mitral stenosis Pulmonary veno-occlusive disease Subacute bacterial endocarditis Leptosporosis Obstructive sleep apnea	Connective Tissue Disease: Polymyositis Systemic lupus erthematosis
		Other: Crack cocaine inhalation Hematopoietic stem cell transplant Radiation therapy ARDS (any cause)
		Miscellaneous histologies
		Pulmonary veno-occlusive disease
		Lymphangioleiomyomatosis
		Pulmonary capillary hemangiomatosis
		Fibrillary glomerulonephritis
		Metastatic renal cell carcinoma
		Epitelioide hemangioepithelioma
		Angiocarcoma
		el Coriocarcinoma síndrome de
* los Medicamentos son una causa frecuente de DAH. pneumotox.com es un motor de búsqueda que permite al médico determinar rápidamente si se ha informado de que un medicamento causa enfermedad pulmonar.

Tabla 2.

Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease

Diffuse alveolar damage on backdrop of the underlying ILD

Idiopathic pulmonary fibrosis, Connective-tissue-associated ILD

Acute Interstitial Pneumonitis

Organizing diffuse alveolar damage

Idiopathic (Hamman-Rich syndrome), collagen vascular disease, cytotoxic drugs, infections

Acute Eosinophilic Pneumonia

Eosinophilic infiltration and diffuse alveolar damage

Idiopathic, medicamentos

Neumonía Organizada Criptogénica Aguda

Neumonía organizada

Enfermedad vascular del colágeno Idiopática, medicamentos, radiación, infecciones

Neumonitis aguda por hipersensibilidad

Neumonitis granulomatosa y celular con daño alveolar difuso

Antígenos inhalados

Los glucocorticoides son el pilar de la terapia si la capilaritis pulmonar es la etiología de la AHD.

Dosis: Metilprednisolona 500 mg a 1 g al día o en dosis divididas durante tres días y luego 0.5 mg / kg / día
Duración: por lo general, se prolonga la reducción durante meses a medida que se inician y surten efecto los agentes inmunosupresores ahorradores de esteroides

Otros medicamentos inmunosupresores se dirigen a la etiología subyacente (ver Tabla 3) y se administran junto con el pulso glucocorticoide o solo después de él.

Cuadro 3.

Serologic	Non-serologic
Complete blood cell counts, Comprehensive metabolic panel, Coagulation studies, Blood smear	Urinalysis with microscopic evaluation
ANA, RF, anti-CCP, P-ANCA, C-ANCA (MPO, PR3), Anti-GBM antibodies, Anti-ds DNA, Antiphospholipid antibodies, Anti-Smith	Transthoracic echocardiogram
Complements, Cryoglobulins	CT chest
	Serial chest X-rays

La ciclofosfamida puede administrarse más fácilmente en pacientes con un diagnóstico previo de vasculitis sistémica y debe considerarse en pacientes apropiados con vasculitis grave. Se debe considerar cuidadosamente su uso empírico debido a la posibilidad de toxicidad prolongada y su retraso en los efectos terapéuticos, que puede ser de hasta tres semanas después de la administración. La ciclofosfamida tiene un perfil de efectos secundarios sustancial, que incluye supresión de médula ósea–que puede prohibir su uso en la unidad de cuidados intensivos, y cistitis hemorrágica. A pesar de estas reservas, la combinación de corticosteroides de pulso y ciclofosfamida ha disminuido drásticamente la mortalidad en pacientes con vasculitis sistémica.

Si se toma la decisión de iniciar la ciclofosfamida, la terapia intravenosa tiene ventajas sobre la administración oral, particularmente en el paciente en estado crítico. La administración intravenosa frente a la oral es igualmente eficaz para la inducción de la remisión en la vasculitis asociada a ANCA y tiene menos riesgo de neutropenia. Se debe utilizar una hidratación adecuada y un tratamiento previo con Mesna para ayudar a disminuir el riesgo de cistitis hemorrágica. Debe realizarse una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos completos y de la función renal. Se deben realizar los ajustes de dosis adecuados si hay evidencia de neutropenia o lesión renal.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se dirige a las células B. Los corticosteroides de dosis de pulso y la ciclofosfamida IV se consideran el tratamiento estándar actual para la AHD que se debe a vasculitis sistémica; sin embargo, el perfil de efectos secundarios y la posibilidad de inmunosupresores graves pueden limitar el uso de ciclofosfamida. De acuerdo con RAVE-ITN, un ensayo aleatorizado, doble ciego, doble simulado y de no inferioridad, el uso de rituximab en pacientes con vasculitis asociada a ANCA fue tan eficaz para inducir la remisión como la ciclofosfamida.

Otras terapias

Se deben tomar medidas de apoyo para prevenir la morbilidad. En el paciente en estado crítico, se debe utilizar una estrategia de protección pulmonar para ventilar y corregir una coagulopatía subyacente. La infección es una causa importante de mortalidad en pacientes inmunodeprimidos, por lo que se debe tener cuidado para prevenir infecciones iatrogénicas.

Las terapias de rescate se utilizan para prevenir la muerte en pacientes críticos para los que se requiere una estabilización rápida, y para permitir que el tiempo de las terapias establecidas tenga efecto:

ECMO: La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) es una terapia que salva vidas en neonatos y niños con insuficiencia respiratoria grave. Requiere acceso a un perfusionista calificado y a un centro de atención terciaria con cirujanos experimentados. La OMEC tiene una contraindicación relativa en pacientes con enfermedad sistémica; sin embargo, varios informes de casos describen el uso de la OMEC en casos de insuficiencia respiratoria grave debida a AHD en vasculitis sistémica. Aunque estos informes sugieren que se puede utilizar la OMEC, se debe tener cuidado de elegir al paciente adecuado para esta terapia, que debe considerarse una terapia de última línea.
Factor VIIa recombinante humano: El proceso de hemostasia requiere un factor de coagulación intacto y un endotelio vascular normal. El proceso de formación de coágulos comienza después de la lesión del endotelio vascular que libera el factor VII. El factor VII circulante se une al factor tisular que se encuentra en las células del estroma y los fibroblastos creando el complejo VIIa/TF, iniciando así la cascada de coagulación extrínseca. Varios informes de casos han mostrado el retorno efectivo de la hemostasia en pacientes con AHD cuando la VIIa de rf humana se administra mediante administración broncoscópica o tratamiento nebulizado. 1
Ácido transexcámico (TXA): Un antifibrinolítico sintético de bajo costo que ha sido útil para controlar el sangrado de la cirugía oral y cardíaca. Los investigadores utilizaron con éxito inyecciones de ácido transexámico en aerosol e intrapulmonar para controlar seis casos de AHD de diferentes etiologías. Varias fuentes citan un mayor riesgo de convulsiones posoperatorias en pacientes que recibieron ATX. Un estudio amplio de pacientes a los que se les administró ATX durante una cirugía cardíaca encontró que el ATX tenía tasas más altas de convulsiones, necesidad de transfusiones y mortalidad.

La retirada de la droga o toxina sospechada y los cuidados de apoyo son cruciales en los casos de AHD causados por drogas o exposiciones.

¿Cuál es el pronóstico para los pacientes tratados de la manera recomendada?

La historia natural y el pronóstico dependen de la causa subyacente de la AHD. En aquellos pacientes que reciben un tratamiento agresivo con un tratamiento dirigido al diagnóstico adecuado, la tasa de mortalidad sigue siendo alta, que oscila entre el 13 y el 50 por ciento, según el diagnóstico subyacente y los efectos secundarios del tratamiento. Si DAH no se trata, los pacientes mueren de insuficiencia respiratoria progresiva. A pesar de las mejores prácticas, los pacientes pueden presentar episodios repetidos de AHD, con los que se pueden presentar secuelas pulmonares a largo plazo, como pruebas de fibrosis pulmonar y enfisema.

¿Qué otras consideraciones existen para los pacientes con Hemorragia Alveolar Difusa?

NINGUNO

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