Existe un gran interés en el desarrollo de nuevos medicamentos o métodos que alivien las enfermedades alérgicas al afectar las actividades de la IgE molecular de una manera segura, efectiva y conveniente (Tabla 1).
Métodos para neutralizar la IgE en sangre
La IgE es un objetivo importante para el tratamiento de enfermedades alérgicas. El principal método de neutralización de IgE que se persigue consiste en lograr la unión específica y la neutralización de la IgE libre en el suero para evitar que se una a los receptores en las células diana, inhibiendo así las reacciones alérgicas tempranas/tardías inducidas por alérgenos (Fig. 1).
Esquema de estrategias de terapia anti-IgE para enfermedades alérgicas mediadas por IgE. A través de la inmunoadsorción, las IgE libres en suero se pueden unir específicamente y neutralizar, evitando así la asociación de IgE con los receptores de IgE en las células diana y, por lo tanto, suprimiendo las reacciones alérgicas tempranas/tardías. CTLA4Fce, y agentes similares, suprimen la aparición de reacciones alérgicas al reducir el número de células efectoras y, por lo tanto, la cantidad de mediadores alérgicos. Los fármacos inmunológicos, como el quilizumab, alivian las alergias suprimiendo las células IgE + B y controlando la generación de IgE
Inmunoadsorción
La inmunoadsorción (IA), también llamada aféresis inmunitaria, se ha adoptado como un tratamiento eficaz para las enfermedades mediadas por autoanticuerpos . IA utiliza plasmaféresis para eliminar inmunoglobulinas y complejos inmunitarios, y en citaféresis, células inmunitarias de la circulación . En consecuencia, la IA podría aplicarse con éxito en pacientes con dermatitis atópica grave y niveles elevados de IgE sérica total . Se ha desarrollado un adsorbente específico para IgE, llamado IgEnio . El estudio piloto indica que IgEnio puede utilizarse para tratar el asma alérgica inducida por el polen .
Omalizumab
Omalizumab, desarrollado por Novartis®, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra IgE . Se une selectivamente al dominio Ce3 del fragmento Fc en la cadena pesada de IgE libre, reduciendo significativamente la disponibilidad de IgE . Debido a que el dominio Ce3 media la unión de IgE con la cadena α de receptores IgE, el omalizumab interfiere con la interacción IgE-FceRI, previniendo así la degranulación de mastocitos/basófilos y, en última instancia, reduciendo la activación de las células inflamatorias y la liberación de factores proinflamatorios . Además, la unión de IgE de FceRII a las células B apoya la captura de antígenos y la activación de Th2. Por lo tanto, el omalizumab puede bloquear los procesos de presentación de antígenos mediados por IgE e inhibir la amplificación Th2 de las reacciones inflamatorias .
Sin embargo, el omalizumab se asocia con problemas de seguridad. Debido a que no puede reducir los niveles de IgE rápidamente, requiere un ciclo de tratamiento prolongado (varias semanas) y continuo . La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) advierte que el uso a largo plazo de omalizumab aumenta ligeramente el riesgo de trombosis arterial y puede tener un impacto negativo en la circulación cardíaca y cerebral . Debido a que el régimen a largo plazo es costoso, el omalizumab se recomienda principalmente para casos de asma grave . Además, el tratamiento con omalizumab en pacientes con urticaria crónica espontánea produjo beneficios clínicos después de 12 semanas de tratamiento, ya que los niveles de expresión de FCRI e IgE en los basófilos de sangre periférica se redujeron rápidamente .
Además, CMAB007, un biosimilar de omalizumab, fue desarrollado por el Centro Nacional de Investigación de Ingeniería de Medicina de Anticuerpos de China. Tiene la misma secuencia de aminoácidos que el omalizumab y los departamentos locales han aprobado el ensayo clínico de fase III en China. Ahora, el medicamento CMAB007 para el tratamiento de pacientes con asma alérgica se encuentra en ensayos clínicos a gran escala (NCT03468790) en China, que es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
Ligelizumab (QGE031)
Ligelizumab, también desarrollado por Novartis®, es un antibodio monoclonal IgG1 humanizado dirigido a la región Ce3 de IgE . Al igual que el omalizumab, el ligelizumab inhibe la unión de la IgE libre a los mastocitos y los basófilos, bloqueando así la cascada de reacciones alérgicas y produciendo beneficios clínicos para los pacientes que padecen enfermedades alérgicas mediadas por IgE.
Los ensayos clínicos de fase II que investigaron la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad de ligelizumab mostraron que puede disminuir los niveles de IgE de manera más efectiva que omalizumab a través de la inhibición de la unión de IgE-FceRI y que puede producir mejores resultados, como lo indican las respuestas a las pruebas de alérgenos de pinchazos cutáneos . Por lo tanto, el ligelizumab tiene el potencial de ser un buen medicamento anti-IgE para el tratamiento de alergias.
MEDI4212
MEDI4212, un anticuerpo monoclonal IgG1λ humanizado generado por la tecnología de visualización de fagos, neutraliza la IgE libre mediante su unión selectiva a los dominios Ce3 y Ce4 de la IgE . Se demostró que la afinidad de MEDI4212 con la IgE humana era de 1,95 pM in vitro, que es cien veces mayor que la de omalizumab . Debido a que la región Ce3 es crucial para la interacción de IgE con sus receptores, MEDI4212 inhibe la unión de IgE con FceRI/FceRII.
Un ensayo clínico de fase I (NCT01544348) demostró que MEDI4212 es más eficaz que omalizumab en la reducción de los niveles séricos de IgE en pacientes hospitalizados con niveles de IgE ≥ 30 UI/ml y que el tratamiento con MEDI4212 reduce la expresión de IceRI en células dendríticas y basófilos . Sin embargo, el análisis farmacocinético mostró que MEDI4212 se elimina rápidamente in vivo, por lo que es probable que la ingesta a largo plazo sea necesaria para mantener la supresión de IgE .
El MEDI4121 puede mutagenizarse para mejorar las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Una variante de MEDI4121 en la que el fragmento Fc fue alterado para aumentar la afinidad por FcyRIIIA, que regula la expresión de IgE por las células B antes de que se hayan diferenciado en células plasmáticas secretoras de IgE . Por lo tanto, las variantes de MEDI4121 son nuevos candidatos inmunoterapéuticos tanto para la neutralización de IgE como para la eliminación de células IgE+ B.
Anticuerpo recombinante de fragmento variable de cadena única (VfSc)
El VfSc recombinante se produce mediante ADNc que codifica las cadenas de Ig pesadas y ligeras. Estudios basados en biosensores han demostrado que el scFv recombinante se une a la IgE humana de forma rápida y eficiente (afinidad, 1,52 × 10-10 M) . Puede unirse a la IgE unida a células (es decir, células IgE+ B), así como a la IgE libre in vivo . Los experimentos in vitro mostraron que el scFv recombinante no se reticula con células efectoras de IgE+ ni desencadena la degranulación de basófilos/mastocitos. El scFv recombinante también se puede usar para evaluar las actividades de IgE en condiciones saludables y de enfermedad, lo que lo convierte en una herramienta útil para el desarrollo de medicamentos.
Inhibición de células efectoras de IgE
Las células efectoras inmunitarias, incluidos los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos, que son fundamentales para la eliminación de sustancias extrañas y antígenos, son las principales fuentes de factores proinflamatorios. En particular, los mastocitos son las células clave que inducen el asma alérgica, y el número de mastocitos en pacientes asmáticos se eleva significativamente . Después de la estimulación de los alérgenos, los mastocitos secretan los mediadores autacoides histamina, prostaglandina (PG) D2 y leucotrieno (LT) C4, que son capaces de inducir broncoconstricción, secreción de moco y edema de la mucosa, todas características del asma . Los basófilos degranulan para la liberación inmediata de histamina, generan rápidamente LTC4 y producen citocinas Th2 proporciona la base mecánica por la cual los basófilos pueden causar síntomas clínicos de hipersensibilidad inmediata . El aumento del número de basófilos es común durante la reacción anafiláctica . Por lo tanto, la reducción del número de células efectoras reduce la base material de la anafilaxia y puede inhibir el desarrollo fundamental de reacciones alérgicas.
Micelas poliméricas cargadas de celastrol conjugadas FAB Anti-FceRI
Celastrol es un compuesto bioactivo extraído de Tripterygium wilfordii (vid dios del trueno )que puede inducir la apoptosis de células T. Por lo tanto, dirigir celastrol específicamente a los mastocitos de una manera que también reduzca su toxicidad es una vía potencial atractiva para el tratamiento de enfermedades alérgicas. Este enfoque se ha seguido mediante la reticulación de celastrol con Fab anti-FceRI, que ha demostrado inducir la apoptosis de los mastocitos, eliminando con ellos su carga de factor proinflamatorio y limitando la toxicidad de celastrol . Se demostró que el tratamiento de ratones modelo de asma alérgica con micelas poliméricas conjugadas con Fab anti-FceRIa reduce rápidamente la secreción de factores inflamatorios y la infiltración de eosinófilos y conduce a la remisión de los síntomas de los síntomas de inflamación alérgica inducidos por ovoalbúmina . La capacidad de las micelas poliméricas cargadas con celastrol conjugado Fab anti-FceRIa para bloquear la unión de IgE de los mastocitos e inducir la apoptosis de los mastocitos lo convierte en un medicamento muy atractivo para las enfermedades alérgicas de tipo I, así como para otras enfermedades relacionadas con los mastocitos.
Se ha demostrado que las micelas poliméricas conjugadas con Fab anti-FceRIa reducen las reacciones alérgicas de manera más eficaz que el omalizumab . Los siguientes factores bioquímicos pueden ser la base de esta eficacia favorable: (1) extensión de la farmacocinética por micelas poliméricas; (2) promoción de la agregación de fármacos en tejidos diana y células diana; y (3) unión competitiva con FceRI en la superficie de los mastocitos, lo que resulta en una reducción de la degranulación de los mastocitos.
La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos sintéticos (CTLA4) fusionada con Fce
CTLA4 (también conocida como CD152) es un receptor de proteína que, funcionando como punto de control inmunitario, reduce las respuestas inmunitarias. Se expresa constitutivamente en células T reguladoras CD4+CD25+ Foxp3+, pero se regula al alza solo en células T convencionales después de la activación. CTLA4 es homóloga a la proteína coestimuladora de células T28, y ambas moléculas se unen a CD80(B7-1) y CD86(B7-2) en las células presentadoras de antígenos . Se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que el CD28, lo que le permite superar al CD28 por sus ligandos . CTLA4 transmite una señal inhibitoria a las células T, mientras que CD28 transmite una señal estimulante .
Los investigadores han construido una proteína de fusión que contiene el dominio de unión a CD80 / CD86 de CTLA-4 y el dominio de unión a receptores Fce de la cadena IgE H. Esta proteína recombinante se une a los receptores FceRI/FceRII y CTLA-4 (es decir, CD80 y CD86), suprimiendo así las respuestas Th2. CTLA4 FCɛ y CD23-CD80/CD86 se combinan para formar un polímero de múltiples moléculas, que actúa como espaciador para influir en la producción de CD23 soluble. En un experimento con muestras de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas in vitro, CTLA4 fc reduced redujo la tasa de proliferación de linfocitos en presencia de la lectina concanavalina A; en el mismo experimento, también se demostró que CTLA4 fcɛ se une a los receptores de IgE en las células efectoras, lo que influye en la biosíntesis de CD23 soluble e inhibe la proliferación de linfocitos . Dada su capacidad demostrada para afectar los niveles de IgE y la generación de células secretoras de IgE, la proteína de fusión recombinante ctla4fcɛ puede ser un medicamento eficaz para controlar la inmunodeficiencia mediada por IgE y otras enfermedades relacionadas .
Apuntar a células IgE + B
Las células IgE+ B son críticas para controlar la producción de IgE. Tanto la IgE transitoria secretada por blastos plasmáticos en sangre como la IgE de larga vida secretada por células plasmáticas en médula ósea están influenciadas por las células IgE + B.
Quilizumab (h47H4)
La IgE unida a membrana en la superficie de los linfocitos B es de gran importancia para la producción de IgE. Tiene un fragmento adicional de 52 aminoácidos que contiene CemX entre el dominio CH4 de IgE y su segmento de anclaje de membrana de células B. CemX es el sitio de unión a antígenos de las células B comprometidas con la síntesis de IgE . CemX es un objetivo específico y específico de la célula, por lo que es un objetivo de fármaco muy adecuado.
Quilizumab, desarrollado por Genentech®, es un nuevo anticuerpo monoclonal artificial que se dirige a CemX en células IgE+ B. Produce reticulación de receptores de antígenos IgE unidos a membrana en células B, lo que induce la apoptosis de células IgE+ B, reduciendo así los niveles de IgE libre e inhibiendo la generación de células IgE+ B. Debido a que la vida media de la IgE libre es bastante corta, este medicamento representa un medio eficiente para reducir la IgE eliminando las células que expresan la IgE de membrana .
Un ensayo clínico de fase II demostró que quilizumab es un candidato eficaz para tratar enfermedades alérgicas de forma segura y con alta especificidad . Quilizumab demostró reducir los niveles de IgE total y específica en el suero de pacientes con asma, y este efecto duró 6 meses . Se espera que el quilizumab sea útil para el tratamiento y la prevención de algunas enfermedades mediadas por IgE, especialmente aquellas para las que actualmente no hay medicamentos disponibles . Sin embargo, el tratamiento con quilizumab no produjo un beneficio clínicamente significativo en pacientes con asma alérgica no controlados adecuadamente por la terapia estándar, a pesar de su alta capacidad para reducir los niveles séricos de IgE y el buen perfil de tolerabilidad .
Anticuerpo biespecífico (bsc) IgE-CD3
Hay varios tipos de células IgE+ B, incluidos los blastos plasmáticos, las células plasmáticas y las células B de memoria IgE+. El primer experimento destinado a eliminar las células IgE+ B buscaba específicamente modificar los receptores de células T en combinación con la actividad de anticuerpos monoclonales anti-IgE . El anticuerpo bsc-IgE / CD3 es un anticuerpo dirigido específico modificado artificialmente para IgE y CD3. Se une específicamente a las células que expresan IgE unida a la membrana y puede redirigir la citotoxicidad de las células T humanas prestimuladas hacia las células IgE+ B, al menos in vitro, sin causar degranulación de los mastocitos ni liberación de IgE libre. Bsc-IgE / CD3 es un anticuerpo que podría eliminar tanto las células IgE + B como la IgE libre en el suero . Por lo tanto, bsc-IgE/CD3 es un medicamento candidato de nueva clase para enfermedades alérgicas mediadas por IgE.
XmAb7195
FcyRIIß está implicado en la homeostasis de células B y las anomalías de FcyRIIß conducen a enfermedades autoinmunes . Un nuevo anticuerpo conocido como XmAb7195 fue producido por humanización, maduración de afinidad e ingeniería Fc utilizando un anticuerpo anti-IgE murino como plantilla . XmAb7195 puede aislar IgE libre en suero, formando complejos inmunes con receptores FcyRIIß e IgE en las células B que impiden la formación de células IgE+ B y reducen los niveles de IgE libre y total sin afectar los isotipos de antígenos de otras células B. Debido a que tiene la capacidad adicional de unirse a FcyRIIß, XmAb7195 puede inhibir la diferenciación de células IgE+ B, reduciendo así el número de células plasmáticas secretoras de IgE . Este mecanismo doble confiable se puede utilizar para reducir los niveles totales de IgE, mientras que el IgE libre restante se puede apuntar de forma continua y efectiva. Un ensayo clínico de fase I (NCT02148744) mostró que XmAb7195 es más eficaz para reducir la actividad de IgE que omalizumab .