En 1985, Thompson estaba trabajando como disc jockey cuando conoció a Phelps, cuya formación era en comedia improvisada. Su primera aparición conjunta en el aire fue en 1986 en WAPI-FM (I-95) en Birmingham, Alabama, donde comenzó la encarnación inicial de The Mark & Brian Show.
Charlie West fue contratado para ser el Director del Programa de KLOS en mayo de 1987. Tenía una reputación de nutrir el talento del programa matutino y trabajó con Jeanne Tripplehorn alias «Jeannie Summers» en el aire en KMOD Radio en Tulsa, OK, antes de que ella entrara en el cine. Un día, West entró en la oficina de la directora musical Stephanie Mondello, se sentó y dijo: «He estado escuchando estas cintas de audición y hay dos tipos, Mark y Brian.»Interpretó a Mondello en la cinta de audición. Luego dijo: «Hay algo en estos tipos con lo que creo que puedo trabajar.»West y KLOS GM, Bill Sommers volaron a Birmingham para encontrarse con Mark y Brian. Poco después, una oferta para mudarse al oeste y hacerse cargo de la ranura de la mañana en KLOS llevó al estreno de The Mark & Brian Show en Los Ángeles el 8 de septiembre de 1987.
The Mark & Brian Show incluyó sketches y eventos anuales(incluyendo un torneo de golf y un concierto de rock navideño de estrellas). Los bocetos populares incluyeron «El Minuto de la Alfombra Roja con Edward Gordon», «Teatro en miniatura» y otros bocetos basados en celebridades. Fueron #1 en Los Ángeles hasta 1992, cuando el programa sindicado de Howard Stern llegó a Los Ángeles y se hizo cargo del lugar #1 en los ratings de Arbitron.
En 1995, Mark & Brian convenció a Frank Jordan, alcalde de San Francisco, California, de ducharse con ellos, completamente desnudos, durante un programa de radio en vivo justo antes del día de las elecciones.
En 2006, llevaron a cabo su versión del concurso de telerrealidad «Dos extraños y una boda», en el que las mujeres solteras audicionaron para ser la novia, luego eligieron entre cinco finalistas masculinos para casarse, sin reunirse antes de la boda. En 2007, el concepto fue modificado a «Tres extraños y una boda», en el que la novia eligió a dos de los cinco finalistas masculinos para asistir a la boda. Al reunirse con la novia en la boda, los novios tenían la opción de proponerle matrimonio a la novia, que luego podía aceptar la propuesta o rechazarlas a las dos. Cada uno de los matrimonios resultantes fue breve y terminó en divorcio.
El 13 de junio de 2012, Thompson anunció que se retiraba de la radio después de 25 años al final de su contrato, y se mudaría a Charlotte, Carolina del Norte con su esposa. Su último día en KLOS fue revelado el 17 de agosto de 2012. Durante el show de despedida de Thompson, Phelps anunció que él también dejaría KLOS, con lo que el show de Mark & Brian llegó a su fin.
Los productores anteriores incluyen a Frank Murphy (alias «Mr. Owl») Nicole Sandler, Johnny Vega y Rosemary Jimenez. Su último productor fue Ted Lekas.