Síntomas del FASPSEDITAR
Mientras que los tiempos avanzados de sueño y vigilia son relativamente comunes, especialmente entre los adultos mayores, la característica de avance de fase extrema del síndrome familiar de la fase avanzada del sueño (también conocido como trastorno familiar de la fase avanzada del sueño) es poco frecuente. Las personas con PUSPS se duermen y se despiertan 4-6 horas antes que la población promedio, generalmente durmiendo de 7:30 pm a 4: 30 am. También tienen un período circadiano de funcionamiento libre de 22 horas, que es significativamente más corto que el período humano promedio de poco más de 24 horas. El período más corto asociado con el FASPS resulta en un período de actividad más corto, lo que provoca un inicio y un desplazamiento más tempranos del sueño. Esto significa que las personas con PUAS deben retrasar su inicio del sueño y compensar cada día para poder engancharse al día de 24 horas. En días festivos y fines de semana, cuando la fase de sueño de la persona promedio se retrasa en relación con su fase de sueño de la jornada laboral, las personas con PUFF experimentan un mayor avance en su fase de sueño.
Aparte del horario inusual del sueño, los pacientes con FASP experimentan una calidad y cantidad de sueño normales. Al igual que el ASPD general, este síndrome no causa impactos negativos intrínsecamente, sin embargo, la privación del sueño puede ser impuesta por normas sociales que hacen que las personas retrasen el sueño hasta un momento más socialmente aceptable, lo que les hace perder el sueño debido a un tiempo de vigilia más temprano de lo habitual.
Otro factor que distingue a los PUFF de otros trastornos avanzados de la fase del sueño es su fuerte tendencia familiar y expresión de por vida. Los estudios de los linajes afectados han encontrado que aproximadamente el 50% de los miembros de la familia directamente relacionados experimentan los síntomas de PUSPS, que es un rasgo autosómico dominante. El diagnóstico de los PUSPS se puede confirmar mediante un análisis de secuenciación genética mediante la localización de mutaciones genéticas que se sabe que causan el trastorno. El tratamiento con programación de sueño y vigilia y terapia de luz brillante se puede usar para tratar de retrasar la fase de sueño a un marco de tiempo más convencional, sin embargo, el tratamiento de los PUSPS ha demostrado ser en gran medida infructuoso. Exposición a luz brillante por la noche (entre las 7:00 y las 9: 00:00), durante la zona de retardo indicada por la curva de respuesta de fase a la luz, se ha demostrado que retrasa los ritmos circadianos, lo que resulta en un inicio del sueño más tardío y una compensación en pacientes con PUFF u otros trastornos avanzados de la fase de sueño.
Discoveryeditar
En 1999, Louis Ptáček realizó un estudio en la Universidad de Utah en el que acuñó el término trastorno familiar de la fase avanzada del sueño después de identificar a individuos con una base genética para una fase avanzada del sueño. La primera paciente evaluada durante el estudio reportó «somnolencia temprana incapacitante por la noche» y «despertar temprano por la mañana»; también se reportaron síntomas similares en sus familiares. Se evaluaron los familiares consentidos del paciente inicial, así como los de dos familias adicionales. Se utilizaron las historias clínicas, los registros del sueño y los patrones de actigrafía de las familias de sujetos para definir una variante hereditaria del ritmo circadiano asociada con un período endógeno corto (es decir, derivado internamente). Los sujetos demostraron un avance de fase de los ritmos de sueño-vigilia que era distinto no solo de los sujetos de control, sino también de los horarios de sueño-vigilia ampliamente considerados convencionales. Los sujetos también fueron evaluados utilizando el cuestionario de Horne-Östberg, un cuestionario de autoevaluación estructurado utilizado para determinar el morningness-eveningness en los ritmos circadianos humanos. Los puntajes de Horne-Östberg de parientes de primer grado de los individuos afectados fueron más altos que los de los cónyuges «casados» y sujetos de control no relacionados. Si bien gran parte de la preferencia por la mañana y la noche es hereditaria, se planteó la hipótesis de que el alelo que causa el FASPS tenía un efecto cuantitativamente mayor en la función del reloj que las variaciones genéticas más comunes que influyen en estas preferencias. Además, la fase circadiana de los sujetos se determinó mediante mediciones de melatonina plasmática y temperatura corporal central; ambos ritmos avanzaron de fase en 3-4 horas en los sujetos con FASP en comparación con los sujetos de control. El grupo Ptáček también construyó un pedigrí de los tres parientes del FASP que indicaba una clara transmisión autosómica dominante del avance de la fase de sueño.
En 2001, el grupo de investigación de Phyllis C. Zee caracterizó fenotípicamente a una familia adicional afectada con ASPS. Este estudio incluyó un análisis de los patrones de sueño/vigilia, las preferencias diurnas (utilizando un cuestionario de Horne-Östberg) y la construcción de un pedigrí para la familia afectada. De acuerdo con los criterios establecidos del ASPS, la evaluación de la arquitectura del sueño del sujeto indicó que la fase avanzada del sueño se debía a una alteración del tiempo circadiano en lugar de una interrupción exógena (es decir, derivada externamente) de la homeostasis del sueño, un mecanismo de regulación del sueño. Además, la familia identificada era una en la que un miembro afectado por ASPS estaba presente en cada generación; consistente con trabajos anteriores realizados por el grupo Ptáček, este patrón sugiere que el fenotipo se segrega como un solo gen con un modo de herencia autosómico dominante.
En 2001, los grupos de investigación de Ptáček y Ying-Hui Fu publicaron un análisis genético de sujetos que experimentaban la fase de sueño avanzada, implicando una mutación en la región de unión a CK1 de PER2 en la producción del fenotipo conductual FASPS. El FASPS es el primer trastorno que vincula los genes del reloj central conocidos directamente con los trastornos del sueño circadianos humanos. Dado que la mutación PER2 no es la única responsable de causar el FASP, la investigación actual ha continuado evaluando casos para identificar nuevas mutaciones que contribuyen al trastorno.
Mecanismos (Per2 y CK1)Editar
Dos años después de informar sobre el hallazgo de PUSP, los grupos de Ptáček y Fu publicaron los resultados del análisis de secuenciación genética en una familia con PUSP. Mapearon genéticamente el locus del FASPS al cromosoma 2q, donde se disponía de muy poca secuenciación del genoma humano. Así, identificaron y secuenciaron todos los genes en el intervalo crítico. Uno de ellos fue Periodo2 (Per2), que es un gen mamífero suficiente para el mantenimiento de los ritmos circadianos. La secuenciación del gen hPer2 (‘h’ que denota una cepa humana, a diferencia de las cepas de Drosophila o ratón) reveló una mutación puntual de serina a glicina en el dominio de unión de la caseína Quinasa I (CK1) de la proteína hPer2 que resultó en hipofosforilación de hPer2 in vitro. La hipofosforilación de hPer2 interrumpe el bucle de retroalimentación (negativo) de transcripción y traducción (TTFL) requerido para regular la producción estable de proteína hPer2. En un individuo de tipo salvaje, el ARNm Per2 se transcribe y traduce para formar una proteína PER2. Grandes concentraciones de proteína PER2 inhiben la transcripción adicional del ARNm Per2. CK1 regula los niveles de PER2 al unirse a un sitio de unión de CK1 en la proteína, lo que permite la fosforilación que marca la degradación de la proteína, reduciendo los niveles de proteína. Una vez que las proteínas se fosforilan, los niveles de PER2 disminuyen de nuevo, y la transcripción del ARNm de Per2 puede reanudarse. Esta retroalimentación negativa regula los niveles y la expresión de estos componentes del reloj circadiano.
Sin una fosforilación adecuada de hPer2 en el caso de una mutación en el sitio de unión a CK1, se transcribe menos ARNm Per2 y el período se acorta a menos de 24 horas. Los individuos con un período más corto debido a esta interrupción de la fosforilación se arrastran a un ciclo de luz-oscuridad de 24 horas, lo que puede conducir a un avance de fase, causando patrones de sueño y vigilia más tempranos. Sin embargo, un período de 22 horas no requiere un cambio de fase, pero se puede predecir un cambio dependiendo del tiempo en que el sujeto esté expuesto al estímulo, visualizado en una Curva de Respuesta de Fase (PRC). Esto es consistente con los estudios del papel de CK1ɛ (un miembro único de la familia CK1) en la TTFL en mamíferos y se han realizado más estudios en regiones específicas de la transcripción Per2. En 2005, los laboratorios de Fu y Ptáček reportaron el descubrimiento de una mutación en CKIδ (una forma funcionalmente redundante de ck1ɛ en el proceso de fosforilación de PER2) que también causa FASPS. Una mutación sin sentido de A a G resultó en una alteración de treonina a alanina en la proteína. Esta mutación impidió la fosforilación adecuada de PER2. La evidencia de una mutación en el dominio de unión de PER2 y una mutación en CKIδ como causas de PUSPS se ve reforzada por la falta del fenotipo PUSPS en individuos de tipo salvaje y por el cambio observado en el fenotipo circadiano de estos individuos mutantes in vitro y la ausencia de dichas mutaciones en todos los sujetos de control probados. Las moscas de la fruta y los ratones diseñados para portar la mutación humana también demostraron fenotipos circadianos anormales, aunque las moscas mutantes tuvieron un período circadiano largo, mientras que los ratones mutantes tuvieron un período más corto. Se desconocen las diferencias genéticas entre moscas y mamíferos que explican esta diferencia de fenotipos circadianos. Más recientemente, Ptáček y Fu informaron de estudios adicionales de la mutación Per2 S662G humana y la generación de ratones portadores de la mutación humana. Estos ratones tuvieron un período circadiano casi 2 horas más corto que los animales de tipo salvaje bajo oscuridad constante. Los estudios de dosificación genética de CKIδ en la mutación Per2 S662G revelaron que dependiendo del sitio de unión en Per2 con el que interactúa CK1δ, CK1δ puede conducir a hipo o hiperfosforilación del gen Per2.