Células y Tejidos diana
La diferenciación trofoblástica se ha descrito en detalle anteriormente (véase el capítulo 29). Tanto los trofoblastos vellosos como los extravílicos están sujetos a transformación neoplásica; en concreto, se cree que los fenotipos proliferativos (citotrofoblastos vellosos, columna celular de implantación temprana y trofoblastos extravílicos de transición) son las células de origen de la neoplasia trofoblástica (Fig. 30.2). Los trofoblastos maduros no proliferativos (sincitiotrofoblastos vellosos y trofoblastos extravillosos maduros) se perciben como diferenciados terminales y presumiblemente no susceptibles a la transformación neoplásica, aunque sus fenotipos se observan en la maduración de las otras neoplasias trofoblásticas. Sin embargo, cabe señalar que, en última instancia, todos estos fenotipos se derivan del citotrofoblasto velloso, la presunta célula madre/progenitora trofoblástica.
El citotrofoblasto velloso se considera la célula de origen tanto para el CHM como para el coriocarcinoma. El diagnóstico de ambos se basa en la identificación de proliferación citotrofoblástica y atipia. Los citotrofoblastos se consideran células madre/progenitoras trofoblásticas, con tinción fuerte para marcadores proliferativos y p63, así como para citoqueratinas, pero esencialmente no reactivos para hCG, inhibina y lactógeno placentario humano (lPH) (ver capítulo 29).
Los sincitiotrofoblastos, típicamente multinucleados, se forman abruptamente en las vellosidades coriónicas a partir de citotrofoblastos y muestran una considerable diferenciación citoplasmática y tinción intensa para gonadotropina coriónica humana (hCG) e inhibina, aunque solo en el primer trimestre (ver capítulo 29). El sincitiotrofoblasto citoplasma puede convertirse en vacuolado; estas vacuolas pueden combinarse para formar «lagunas», en cuyo caso la celda supone una irregulares, lacy apariencia. Esta apariencia del sincitiotrofoblasto se puede ver tanto en lunares completos como parciales. En el lunar completo, este componente es claramente inmaduro, produciendo una disposición lujosamente adornada de sincitiotrofoblastos concéntricos que parecen caer en cascada desde las vellosidades involucradas. En contraste, en el lunar parcial, la «atipia» sincitiotrofoblástica es más tenue, limitada a agregados más pequeños, pero aún organizada concéntricamente en algunas vellosidades. El término hiperplasia sincitiotrofoblástica a menudo se aplica a las vellosidades en este contexto; sin embargo, la apariencia es más probable que sea el resultado de un proceso de maduración trofoblástica anormal en lugar de una proliferación de estas células.
El trofoblasto extraviloso se considera la célula de origen de las lesiones de tumores trofoblásticos epitelioides y TET, que son significativamente menos comunes que los tumores del trofoblasto velloso. El trofoblasto extravelloso se derivan de citotrofoblastos en dos escenarios.
En la gestación temprana, los trofoblastos extravílicos evolucionan debajo de las columnas citotrofoblásticas de anclaje al principio de la gestación e invaden la decidua y el miometrio superficial. Estas células son fuertemente inmunorreactivas para la inhibina y el MelCAM (también conocido como MCAM, MUC18 y CD146), al igual que las células en su contraparte maligna, el TSTP. En su forma benigna, se encuentran en el lugar de implantación del endomiometrio al principio del embarazo en asociación con fibrina Nitabuch.
Más adelante en la gestación, los trofoblastos extravílicos emergen de las vellosidades a medida que se encuentran con la matriz extracelular, ya sea fibrinoide después de la degeneración de las vellosidades coriónicas en las membranas fetales, en la placa basal, o en fibrina perivilosa, como en las islas trofoblásticas intraplacentarias a lo largo del disco placentario (ver capítulo 29). Estas células tienen un fenotipo variable, dependiendo de dónde se encuentren en transición del citotrofoblasto. Los trofoblastos extravillosos menos maduros o «transitorios» (epitelioides) tienen un citoplasma más vacuolado, retienen la expresión de p63 y ciclina E, y su contraparte transformada define el TET. El más maduro trofoblasto extravelloso más citoplasma eosinófilo y hayan perdido su expresión de p63. Estas células son bastante similares en inmunofenotipo a las observadas en el sitio de implantación temprano o en los TSTP, siendo inhibinas y MelCAM positivas. A diferencia del TSTP, en el que el trofoblasto extravilloso inmunofenotípicamente similar es capaz de experimentar rara vez una transformación neoplásica, en la placenta madura y en los TET, estos trofoblastos extravillosos más maduros son un producto del trofoblasto de transición (epitelioide) maduro. Como era de esperar, el trofoblasto extravilloso maduro será más visible en los tejidos gestacionales normales o en los nódulos residuales del sitio placentario después del embarazo, y es menos probable que se encuentre en los ETT, donde el tumor está compuesto principalmente de trofoblasto maligno de transición (epitelioide) no maduro. Esto explica el bajo porcentaje de tinción de células para MelCAM en ETT. Ambos PSTT y ETT están fuertemente inmunorreactivas para citoqueratinas, hPL, y GATA3, y débilmente reactivos para la hCG,7 con ETTs ser más variable en este sentido. El marcador más distintivo de TET es p63 (ver más adelante), de nuevo porque el trofoblasto de transición (epitelioide) retiene la expresión de p63.
Estas vías de diferenciación trofoblástica y sus contrapartes neoplásicas se integran esquemáticamente en la Fig. 30.2. Un punto importante a abordar aquí es la diferencia de terminología, utilizada en referencia al linaje trofoblástico extravilo en particular. En mucha de la literatura, estas células se han referido como «intermedio» del trofoblasto, principalmente debido a que, morfológicamente, tienen un fenotipo «intermedio» entre cito y sincitiotrofoblasto. Sin embargo, debido a que hemos llegado a reconocer que estas células representan el producto de vías de diferenciación distintas de las que tienen lugar en las vellosidades coriónicas (diferenciación de citotrofoblastos en sincitiotrofoblastos), creemos firmemente que el término más apropiado, y quizás intuitivo, para estos trofoblastos «no vellosos» es trofoblasto «extravilloso». Además, en otros lugares de la literatura, el trofoblasto extraviloso a menudo se ha distinguido con base en la ubicación en la placenta, y el origen del TET a menudo se atribuye al trofoblasto «coriónico», el trofoblasto extraviloso en las membranas fetales. Aunque los trofoblastos extravílicos en las membranas fetales son a menudo vacuolados y corresponden al tipo coriónico o epitelioide, los interpretamos como un patrón de diferenciación más genérico, que significa una «transición» de citotrofoblasto a trofoblasto extravílico maduro que se puede encontrar en la fibrina intraplacentaria y la superficie materna, así como en las membranas extraplacentarias (ver Capítulo 29).8 Por lo tanto, al atribuir el origen de la TET a tal trofoblasto extraviloso «transitorio», esperamos que el origen pueda ser las membranas o la superficie materna de la placenta, esta última una fuente muy lógica para muchos nódulos retenidos en el sitio de implantación que se encuentran a menudo después del embarazo, y una supuesta fuente de TET ocasionales, en el cuerpo (ver Fig. 30.2).8
Estudios recientes sugieren que estos subtipos trofoblásticos se pueden distinguir en parte por su expresión de un factor de transcripción en particular, p63. p63 está relacionado con p53 y p73 y codifica dos isoformas diferentes, una forma de longitud completa que se asemeja a p53 (TAp63) y una isoforma truncada (ΔNp63) que se expresa comúnmente en epitelio escamoso.9 columnas trofoblásticas, adyacentes a estructuras vellosas en la placenta temprana, y citotrofoblastos vellosos expresan ΔNp63 fuertemente. Las células en la transición de los citotrofoblastos a maduro trofoblasto extravelloso («transición» o epitelioides trofoblasto extravelloso) también expresan ΔNp63 (véase el Capítulo 29), pero syncytiotrophoblasts y el más maduro trofoblasto extravelloso son p63 negativo. TAp63, por otro lado, es conocido que se expresa en el trofoblasto extravelloso en las membranas fetales,7, pero su expresión en células similares en intraplacental de las islas y de la placa basal es menos clara. El patrón de expresión de p63 sugiere que, como en otros epitelios, está gobernado por la maduración y la proximidad del trofoblasto al mesénquima de soporte.8
A pesar de las diferencias biológicas entre varios tipos celulares del espectro trofoblástico, todos los fenotipos trofoblásticos comparten la expresión común de algunas proteínas. La definición de tales patrones de expresión génica superpuestos se puede aprovechar en la práctica diagnóstica de rutina en general y en particular para clasificar tumores del tracto reproductivo femenino con atipia prominente. Anteriormente, los marcadores más útiles comunes a todos los linajes celulares trofoblásticos eran las queratinas, pero su baja sensibilidad (como también se expresa en los carcinomas relevantes para el diagnóstico diferencial típico) dificulta su utilidad. Más recientemente, se ha encontrado que la proteína de unión al potenciador GATA3 se expresa en la mayoría (80% o mejor) de todas las proliferaciones trofoblásticas, tanto benignas como malignas. Por lo tanto, la detección de la expresión nuclear de GATA3 en un tumor difícil de clasificar puede ser muy útil para reconocer su origen trofoblástico y excluir diagnósticos competitivos de varios carcinomas müllerianos de alto grado y tumores pélvicos de origen desconocido. Por supuesto, uno debe tener en cuenta que los carcinomas que surgen fuera del sistema mülleriano (es decir, urotelial y de mama) también expresan GATA3. La expresión de GATA3 también puede disminuir en las vellosidades coriónicas de las placentas de término, pero esto no plantea ningún problema para el uso diagnóstico. Por lo tanto, la inclusión de GATA3 en paneles de inmunofenotipado tumoral puede ser útil para evaluar tumores difíciles en el contexto clínico y patológico adecuado.