multipelt myelom er en relativt sjælden hæmatologisk malignitet hos ældre personer. Det har en ukendt ætiologi. Det forekommer normalt tilfældigt inden for en familie, men flere familiære tilfælde er rapporteret i litteraturen . Hyppigheden af familiær MM ser ud til at være cirka 3.2 pr .1000 tilfælde af MM, hvilket fører til en forekomst af familiær MM hos cirka 1 pr. 10 millioner personer om året, hvilket gør det til en sjælden begivenhed.
den familiære klyngedannelse af MM kan forklares på flere måder. Delte miljøfaktorer er blevet impliceret, for eksempel blev stråling og pesticideksponering rapporteret at have ført til en højere forekomst af MM . Aleksandr et al. konkluderede, at ingen miljømæssige risikofaktorer konsekvent kunne fastslås, når de sammenlignede flere epidemiologiske undersøgelser af miljøpåvirkninger . Chance alene kunne have forårsaget klyngedannelse inden familier; imidlertid, flere familier har vist en arv mønster, der er meget tyder på en underliggende genetisk faktor. En række forfattere har foreslået en autosomal dominerende arvemåde med nedsat penetrans for at forklare forekomsten af flere tilfælde af MM inden for en familie .
Engelhardt et al. postuleret en autosomal recessiv arv med lav penetrans baseret på deres fund af en høj forekomst af B-cellesygdomme (MM eller MGUS – monoklonal gammopati af ukendt oprindelse) blandt søskende Til MM-patienter. Imidlertid, de screenede kun søskende og viste ingen data om faderlig eller afkom sygdomstilstand .
begge vores familier ville passe til hypotesen om et autosomalt dominerende arvsmønster, skønt miljøagenter, prædisponerende gener med lav penetrans eller klyngedannelse ved en tilfældighed – eller kombinationer af disse – kunne være alternative forklaringer på det familiære mønster. Desværre, på grund af det lille antal informative meioser og manglen på DNA-prøver fra nogle af de berørte slægtninge, kan koblingsanalyse ikke forventes at løse gåden i disse to familier.
i den første familie havde alle tre berørte personer en IgG-paraproteinæmi, hvilket muligvis antyder en almindelig genetisk årsag, men i den anden familie var typen af monoklonalt immunoglobulin forskellig mellem de to patienter. En uoverensstemmelse i typen af immunoglobulin produceret i en familie blev også vist af Lynch et al. i en MM / MGUS familie og også af Ogmundsdottir .
nogle undersøgelser antyder, at kimlinjegenmutationer og polymorfier kan være forbundet med en risiko for MM; resultaterne har imidlertid ikke været konsistente, og der er hidtil ikke påvist nogen årsagsmæssig arvelig genetisk faktor .
det er veletableret, at MM er karakteriseret ved omfattende genomiske abnormaliteter i tumorceller. Abnormiteterne består af numeriske og grove strukturelle ændringer, sletninger, duplikationer og translokationer. Disse ændringer findes også hos de fleste patienter med MGUS. Nogle af disse somatiske cytogenetiske defekter har stor prognostisk værdi . Kun to af patienterne i vores familier viste karakteristiske komplekse kromosomale ændringer, hvilket afviste en sammenhæng mellem specifikke somatiske kromosomale abnormiteter og forfatningsmæssige genetiske faktorer. Imidlertid blev kun konventionel cytogenetisk analyse udført hos vores patienter. I teorien kunne små strukturelle kromosomale ændringer (delt af slægtninge) have været overset på grund af den begrænsede rumlige opløsning af teknikken.
familiehistorie og kræftrisiko
da der ikke er bestemt nogen genetisk faktor eller nøjagtig arvemåde for MM, kan risikoen for sunde slægtninge til MM-patienter kun estimeres ud fra store case-control-eller kohortestudier. Altiery et al. kvantificerede den familiære risiko for MM ved at studere 11.752 patienter med MM. de observerede 32 familiære tilfælde. Disse tilfælde viste en SIR (standardiseret incidens ratio) på MM hos afkom fra en berørt forælder på 2,45. SIR af MM i søskende til en berørt person var 2,44. Risikoen var højest for døtre til en berørt mor (SIR 5.49) . Landgren et al. gennemført en case-control undersøgelse for at evaluere risikoen for at udvikle MM for en person med første graders slægtninge med MM. de fandt en signifikant øget risiko for MM i slægtninge til sager (RR (relativ risiko) 1.67). Blandt kvindelige slægtninge var risikoen næsten fire gange højere . Der blev ikke fundet nogen forklaring på denne kønsforskel. Hemminki fandt en SIR på 4,25 for MM blandt afkom med en forælder, der præsenterede med MM . Eriksson et al. beregnet en RR på 5,64 for første graders slægtninge til MM-patienter . De svenske nationale kræftregistre blev anvendt til ovennævnte undersøgelser. Resultaterne varierer formodentlig, fordi de brugte forskellige kohorter og forskellige statistiske metoder. Brun Et Al. fundet en næsten fire gange overskydende risiko for MM i en stor case-control undersøgelse i USA blandt emner med en første graders relativ med MM .
fra Det islandske kræftregister, Ogmundsdottir et al. beregnet en signifikant øget risiko for at udvikle MM for førstegrads slægtninge (RR 2.33), hvor risikoen er størst for kvindelige slægtninge (RR 3.23) . Samlet set synes risikoen for MM i førstegrads slægtninge til sager med MM at være mellem to og fire gange. Lignende familiære risici er rapporteret for kræftformer med et kendt, stærkt penetrerende, prædisponeringsgen, som brystkræft, tyktarmskræft og kræft i æggestokkene .
så vidt vi ved, er der ingen rapporter, der estimerer risikoen for personer med mere end en (første eller anden grad) slægtning, der lider af MM, som det ses i vores familier, men vi antager, at risikoen er højere for slægtninge til familiære tilfælde af MM end for dem med kun et enkelt familiemedlem, der lider af MM.
risikoen for at udvikle andre typer kræft synes at være lidt højere for slægtninge til MM-patienter. Der er vist en øget risiko for andre lymfoproliferative lidelser hos slægtninge til MM-patienter, især for CLL (kronisk lymfatisk leukæmi) og NHL (non-Hodgkin lymfom) . Der blev fundet signifikante foreninger mellem MM hos en patient og rektal, mave, cervikal, prostata, blære, endokrine kirtler og bindevæv maligniteter hos familiemedlemmer .
det har vist sig, at familiære tilfælde af MM forekommer i en tidligere alder end sporadiske tilfælde, hvilket er et kendetegn for arvelig kræft . Forventning, eller tendensen i en flergenerationsfamilie til , at kræft forekommer tidligere i efterfølgende generationer, blev observeret i nogle undersøgelser for MM, men ikke i det hele taget . Generelt kan forventning forklares ved konstatering bias (på grund af screening af pårørende eller at de er mere opmærksomme på sygdommen, hvilket fører til tidligere opdagelse) eller ændringer i forekomsten over tid, men det kan også pege på en genetisk årsag til sygdommen . I begge vores familier synes der at være forventning. Kræften opstod i gennemsnit 16 år tidligere i den første familie og 23 år tidligere i den anden familie.
Screening af asymptomatiske slægtninge i multiple myelomfamilier
patienter fra familier som dem, der er rapporteret her, har ofte spørgsmål vedrørende den muligvis arvelige karakter af MM i deres familie og spørger, om der er behov for at screene sunde slægtninge. Der er endnu ingen primære forebyggende foranstaltninger for MM og ingen konsensusretningslinjer for screening af sunde slægtninge i MM-familier. Den eneste anbefaling, vi kunne finde i litteraturen, er fra Hodgson et al., der foreslog screening ved hjælp af blod-og urinproteinelektroforese hos førstegrads slægtninge til familiære MM-patienter og opfølgningsovervågning af personer med MGUS, men de specificerede ikke hyppigheden af screening eller den foretrukne alder til start af screening .
en population med høj risiko for MM, hvor screening anbefales, er gruppen af patienter med MGUS (monoklonal gammopati af ukendt oprindelse). MGUS kan ses som en præ-malign forløber for MM, og den defineres ved tilstedeværelsen af et monoklonalt protein, men fraværet af en stor mængde plasmaceller i knoglemarv og slutorganskader, der er karakteristisk for MM (nyreinsufficiens, lytiske knoglelæsioner, anæmi, hypercalcæmi) . 1% af tilfældene om året, og progression kan ikke forhindres . Periodisk screening anbefales derfor til patienter med MGUS for at påvise progression til MM og for at forhindre eller forsinke alvorlige komplikationer såsom nyresvigt eller patologiske frakturer. Livskvaliteten for patienter kan forbedres ved at afværge disse hændelser, og omkostningerne ved langvarig dialyse eller kirurgisk indgreb for skeletkomplikationer ville blive reduceret . Da der ikke er nogen kendte forudsigere, der angiver, hvilke MGUS-patienter der vil udvikle sig til MM, screening anbefales til alle patienter. Den periodiske screening bør omfatte årlig serumproteinelektroforese .
påvisning af MGUS hos slægtninge til MM-patienter er rapporteret flere gange . Disse tilfælde blev enten fundet ved at indsamle familiesager eller ved direkte screening af pårørende. Lynch et al. rapporteret om en familie med tre søskende, der lider af MM. efter screening af 19 slægtninge ved hjælp af elektroforese af urin og blod, opdagede de to søskende med MGUS. Disse personer blev rådgivet om langsigtet opfølgning på grund af deres øgede risiko for MM .
når man overvejer nytten af et screeningsprogram, bruges kriterierne ofte . Disse indikerer, at der bør være et vigtigt helbredsproblem for at starte screening, og at det kun bør tilbydes, hvis der er en vis grad af øget risiko. De tidligere beregnede relative risici (RRs) oversættes ikke til en høj livstidsrisiko på grund af den lave risiko for MM i den generelle befolkning, og de bærer derfor ikke den samme vægt som lignende RRs, der er beregnet for slægtninge til patienter med almindelige kræftformer som kolorektal cancer eller brystkræft . Men selvom familiær MM er meget sjælden, bør screening tilbydes udvalgte familier, for hvem sundhedsproblemet er signifikant. Den nøjagtige risiko er ukendt for slægtninge til familiære MM-tilfælde. Beregninger tog ikke mere end en berørt slægtning i betragtning og kan derfor have undervurderet risikoen for slægtninge i de sjældne familier med flere tilfælde af MM. faktisk har flere observationer antydet eksistensen af arvelig MM, og kimlinjegenmutationer med signifikant penetrans kan derfor ligge til grund for familiær MM. I mangel af kendte risikoestimater for slægtninge i disse familier konkluderer vi til praktiske formål, at en betydelig risiko ikke kan udelukkes på nuværende tidspunkt, og begrebet screening i disse familier kan ikke blot afvises.
ifølge Jungner-kriterierne bør der være en passende og acceptabel diagnostisk test for sygdommen og gode behandlingsmuligheder. Screening for MM kan udføres ved blod-og urinproteinelektroforese, som er minimalt invasiv og relativt let at udføre. Ved påvisning af et monoklonalt protein skal der skelnes mellem MGUS eller MM ved yderligere undersøgelse, muligvis inklusive en knoglemarvsbiopsi. Behandlingsmulighederne for MM er forbedret i løbet af de sidste par år med hensyn til overlevelse og livskvalitet .
målet med kræftscreening generelt er at påvise en præmalign, behandlingsbar læsion (som i tilfælde af screening for adenomatøse kolorektale polypper) eller at påvise en kræft i et tidligt, behandlingsstadium (som ved screening for brystkræft), og tidlig påvisning bør have en positiv indflydelse på den naturlige årsag til sygdommen. Selvom MM i de fleste tilfælde er en uhelbredelig sygdom, og det er umuligt at forhindre den godartede forløber MGUS i at udvikle sig, screening kan ikke desto mindre være gavnlig, fordi påvisning af MGUS eller tidlig tilstand MM er fordelagtig for sygelighed og forsinker dødeligheden af sygdommen . Kriterierne angiver endvidere, at screening skal være omkostningseffektiv og kontinuerlig. Screeningstesten for MM er billig, og tidlig påvisning kan forhindre dyre komplikationer. Screeninger kan gentages med et bestemt interval.
ulemperne ved screening for MM er den mulige nød for slægtninge, i hvilke MGUS eller MM detekteres, da MGUS og MM ikke kan hærdes, og progression fra MGUS til MM hverken kan forudsiges eller forhindres. Imidlertid, afvejning af fordele og ulemper ved screening af sunde slægtninge i mm-familier, vi konkluderer, at screening kan være gavnlig for denne særskilte gruppe. Vi foreslår, at screening skal omfatte årlig proteinelektroforese af blod og urin, og at den bør begrænses til personer med mere end en førstegrads berørt slægtning eller til dem med en første grad og mindst en andengrads slægtning med MM. da MM sjældent diagnosticeres før alder 40, Vi foreslår, at pårørende skal screenes fra denne alder. Hvis familier er til stede med MM i en yngre alder, kan screening startes fem år tidligere end den yngste alder ved diagnosen (hvor de fem år er en vilkårlig periode). Rådgivning af familierne om begrænsninger og mulige fordele ved screening bør naturligvis gå forud for enhver screening. Vi foreslår, at denne screening skal udføres i en forskningsindstilling, hvor resultatet kan overvåges nøje for at bestemme dets kliniske værdi og den psykologiske byrde. Hvis der i fremtiden identificeres kimlinjegenmutationer som årsagen til MM, vil mere nøjagtige risikoestimater blive tilgængelige. Hvis livstidsrisici for mutationsbærere skulle indikere behovet for screening, kan presymptomatisk DNA-test hjælpe med at målrette denne overvågning.
Sammenfattende er familier med flere tilfælde af MM sjældne. Selvom risikoestimater for asymptomatiske slægtninge i disse familier endnu ikke er tilgængelige, kan en klinisk signifikant risiko for at udvikle MM ikke udelukkes. I en forskningsindstilling, disse familier kunne tilbydes screening for MM.
Screening for raske slægtninge i familiær myelomatose
inklusionskriterier
personer med
-
mere end en førstegrads slægtning diagnosticeret med multipelt myelom, eller
-
en første grad og mindst en anden grad relativ med multipelt myelom
screeningsprogram
årlig proteinelektroforese til test af immunoglobuliner i blod og urin fra 40-årsalderen. Hvis familier til stede med MM i en yngre alder, derefter screening kunne startes på sige fem år tidligere end den yngste alder ved diagnose i disse familier. Denne screening skal udføres i en forskningsindstilling