Lipometaboliaa ja Glykometaboliaa maksasairauksissa

Abstrakti

maksa on elimistön tärkein metabolinen elin erityisesti lipometaboliassa ja glykometaboliassa. Hiilihydraattien ja rasvojen häiriöt voivat aiheuttaa insuliiniresistenssiä maksassa. Aineenvaihdunnan epätasapaino voi johtaa jopa hengenvaarallisiin olosuhteisiin. Siksi on tärkeää ylläpitää maksan normaalia metabolista toimintaa. Kun maksa on patologisessa tilassa, maksan aineenvaihdunnan homeostaasi vaurioituu ja aineenvaihdunnan häiriöt pahentavat maksasairautta entisestään. Siksi on tärkeää selvittää maksasairauksien ja aineenvaihduntahäiriöiden välinen yhteys. Tässä tarkastelemme paljon näyttöä siitä, että maksasairaudet liittyvät läheisesti lipometaboliaan ja glykometaboliaan. Vaikka maksan aineenvaihdunnan häiriö johtuu erilaisista maksasairauksista, aineenvaihdunnan tasapainon katkeamiseen vaikuttavat muutokset maksan tilassa. Keskustelemme maksasairauden ja metabolisten muutosten välisestä suhteesta, hahmotellaan prosessia siitä, miten metabolisia muutoksia maksasairaudet säätelevät, ja kuvataan metabolisten muutosten rooli maksasairauden prosessissa ja ennusteessa.

1. Johdanto

maksa on elimistön suurin elin ja säätelee pääasiassa hiilihydraatti-ja rasva-aineenvaihduntaa. Maksan aineenvaihdunnan epätasapainosta johtuva hiilihydraattien ja rasvojen epänormaali aineenvaihdunta voi johtaa insuliiniresistenssiin insuliiniherkissä kudoksissa, kuten maksassa. Maksan metabolian epätasapaino voi johtua sairaudesta, joka aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä. Useat hiilihydraattien ja rasvojen aineenvaihduntatuotteet voivat johtaa jopa hengenvaarallisiin tiloihin. Tämän vuoksi on tärkeää ylläpitää maksan normaalia metabolista toimintaa.

2. Tärkeimpien lääkeaineiden metabolia maksassa

2. 1. Lipometabolia

maksan tärkeä tehtävä on rasva-aineenvaihdunta. Lipidien saanti, esteröityminen, hapettuminen ja rasvahappojen eritys tapahtuvat maksasoluissa. Triglyseridit toimitetaan maksaan rasva-aineenvaihduntaan ja imeytyvät maksasoluihin, jota säätelevät LDL (low density lipoprotein)-reseptorit ja LRP (LDL-reseptoreihin liittyvät proteiinit) . Ylimääräiset hiilihydraatit voidaan muuntaa lipideiksi maksassa transkriptiotekijöiden, kuten SREBP1: n, ChREBP: n ja LXR: n säätelyn mukaisesti, jota kutsutaan de novo-rasvahappojen synteesireitiksi .

kun maksan rasva-aineenvaihdunnan homeostaasi on vaurioitunut, triglyseridit kertyvät patologisesti maksasoluihin triglyseridien synteesin säätelyn, lipidipisaroiden hajoamisen sekä triglyseridien ja erittäin LDL: n (VLDL) eritystoiminnan heikkenemisen vuoksi . Maksan rasva-aineenvaihdunnan häiriöt homeostaasi johtaa lopulta rasvamaksaan. Mekanismi, joka liittyy alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD) etenemiseen alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), maksafibroosiin, maksakirroosiin ja maksasyöpään, on vielä epäselvä. Ekstedt M ja Angulo P havaitsivat, että fibroosi vaikutti kroonisen maksasairauden kehittymiseen NAFLD-potilailla . Vaikka maksafibroosi johtuu maksan stellaattisolujen liiallisesta aktivoitumisesta, prosessia säätelee rasva-aineenvaihdunta . Siksi on tärkeää ylläpitää normaalia rasva-aineenvaihdunnan homeostaasi terveen biologisen toiminnan maksan.

2.2. Glycometabolism

maksalla on myös merkittävä rooli sokeriaineenvaihdunnassa, joka vastaa glukoosin muodostumisesta ja varastoitumisesta. Ruoan nauttimisen jälkeen glukoosiaineenvaihdunta maksassa johtaa nopeaan muutokseen glukoosisynteesistä glukoosin varastointiin ja sitä säätelee insuliini, keskeinen säätelijä . Insuliini edistää glukoosin varastoitumista aktivoimalla glykogeenisyntaasia, joka välittää maksan glykogeenin synteesiä. Kun insuliinin eritys on riittämätöntä, maksan glykogeenin synteesi estyy. Tätä havainnollistaa maksan glykogeenisynteesi tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ja normaali ruokavalio, joka on vain 1/3 siitä terveillä henkilöillä . Insuliinin biologinen toiminta riippuu solunsisäisten signalointireittien koordinoinnista. Insuliini voi aktivoida IRTK: ta (insuliinireseptorityrosiinikinaasia), joka välittää ATP: n fosforylaatiota stimuloimaan glukoosin metaboliaa yhdessä pdk1: n ja mTORC2: n kanssa. Insuliini voi myös downregulatoida glykogeeniin liittyviä entsyymejä ja inaktivoida glykogeenisyntaasikinaasia, joka vähentää glukoosin tuotantoa maksassa.

2.3. Sokeriaineenvaihdunnan ja rasva-aineenvaihdunnan suhde

sokeriaineenvaihdunta liittyy läheisesti rasva-aineenvaihduntaan. Insuliiniresistenssiin liittyy yleensä maksan rasvoittuminen. Insuliiniresistenssin ilmetessä lipolyysi vaimenee ja lipidisynteesi lisääntyy hyperinsulinemian vaikutuksesta. Epänormaali rasva-aineenvaihdunta, erityisesti kohdunulkoisten lipidien kertyminen, liittyy läheisesti insuliiniresistenssiin. Samuel VT havaitsi, että insuliinin maksan glukoneogeneesiä estävä vaikutus väheni merkittävästi . Diasyyliglyseroli on lipolyysin tuote, joka voi aktivoida PKC: tä heikentämään insuliinisignaalia. Raddatz K havaitsi, että vaikka maksan rasvapitoisuus kasvoi, insuliiniresistenssi väheni merkittävästi runsasrasvaisilla prkce-hiirillä (ydingeeni, joka edistää lipolyysiä diasyyliglyserolipitoisuuden säätelemiseksi). Kohdunulkoinen lipidien kertyminen maksaan voi aktivoida siihen liittyviä reittejä, jotka säätelevät insuliinin toimintaa, mikä vähentää glukoosin soluunottoa ja maksan glykogeenisynteesiä in vivo. Ektooppisen lipidin kertyminen lisää glukoosin siirtymistä maksaan ja stimuloi de novo-lipidisynteesiä, mikä voi johtaa hyperlipidemiaan. Lisäksi lipidien kertymisen aiheuttamassa aineenvaihdunta-ja tulehdusympäristössä makrofagit lisääntyvät valkoisessa rasvakudoksessa, joka edistää rasvahappojen esteröitymistä ja indusoi hyperlipidemiaa. Makrofagit voivat myös säädellä lipolyysiä, joka johtaa rasvahappojen kulkeutumiseen maksaan ja asetyyli-CoA: n kertymiseen maksaan. Asetyyli-CoA on pyruvaattikarboksylaasin voimakas aktivaattori, joka voi edistää glyserolin muuntumista glukoosiksi eli glukoneogeneesiksi .

kun maksa on patologisessa tilassa, maksan aineenvaihdunnan homeostaasi vaurioituu ja aineenvaihdunnan häiriöt pahentavat maksasairautta entisestään. Siksi on tärkeää selvittää maksasairauksien ja aineenvaihduntahäiriöiden välinen yhteys.

3. Vakavat Maksasairaudet

3. 1. Rasvamaksa

rasvamaksa on maailmanlaajuisesti yksi tärkeimmistä ihmisten terveyteen vaikuttavista sairauksista. NAFLD: n sairastuvuus on noin 25% . Kun maksasoluvaurioita, tulehdus, ja fibroosi tapahtua, yksinkertainen maksan rasvoittuminen muuttuu NASH joka on korkea riskitekijä kehittymiselle hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) . Kun rasva-aineenvaihdunta on epänormaali, solujen lipidikoostumuksen tasapaino häiriintyy. Lipidien patologisen kertymisen vuoksi lipotoksisuuden kehittyminen johtaa organellien toimintahäiriöihin, mikä johtaa solujen toimintahäiriöön ja jopa kuolemaan. Signaalintunnistus ja transduktio soluissa riippuvat normaalista rasva-aineenvaihdunnasta. Solukalvoissa ja sytoplasmassa olevia lipidejä voidaan suoraan muokata solukinaasien avulla säätelemään solujen käyttäytymistä . Triglyseridit ovat lipidipisaroiden pääkomponentit, ja jos triglyseridien pitoisuus lipidipisaroissa on korkea tai alhainen, tämä voi johtaa rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin. Papazyan R havaitsi, että kun triglyseridien synteesiä vähennettiin masentamalla diasyyliglyseroliasylaasia, oksidatiivinen stressi, tulehdus, fibroosi ja soluvauriot pahenivat maksan rasvoittumisen vähenemisestä huolimatta . Perilipiini-5 säätelee triglyseridien varastointia lipidipisaroissa. Jos perilipiini-5: n ilmentyminen on downregulated, tämä johtaa patologiseen lipolyysiin ja lipotoksisuuteen, vaikka lipidipisarat ovat pieniä . Näin ollen on terveyden kannalta hyödyllistä, että triglyseridit varastoidaan inertissä varastotilassa NASH: n kehittymisen estämiseksi NAFLD: stä. Raichur S: n tutkimus osoitti mielenkiintoisen ilmiön, jossa Nashin hiirimallissa havaittiin merkittävää keramidipitoisuuden nousua . Ceramide on sfingolipidin Välituote, jota voidaan säädellä tulehduksia edistävien tekijöiden voimakkaalla ilmentymisellä. Seramidi voi nopeuttaa maksasteatoosin etenemistä NASHIKSI, koska se edistää tulehdusta vuorovaikutuksessa TNF-α: n kanssa. Kun ceramidin ilmentymistä vähennetään, Nash-mallin komplikaatioita, kuten rasvamaksaa, soluvaurioita ja insuliiniresistenssiä voidaan lieventää.

Lipotoksisuus ei ole haitallista ainoastaan soluille tulehdusmekanismien säätelyn, endoplasmaisen retikulumistressin ja reaktiivisten happilajien (Ros) vaikutuksesta, vaan vaikuttaa myös organellien biologisiin toimintoihin. Tärkeimmät organelleihin vaikuttavat ovat mitokondriot ja endoplasmainen verkkokalvo . Tutkimukset ovat osoittaneet, että autofagian tason lisääminen maksassa alkoholittomassa rasvamaksamallissa voi poistaa polarisaatiota ja vaurioittaa mitokondrioita . Tämä prosessi vähentää ATP: n kulutusta ja vapaiden radikaalien tuotantoa, joka johtuu mitokondrion ATP-syntetaasin käänteisfunktiosta. Jos mitokondriaalinen autofagia sen sijaan vaimenee, kehittyy vakava maksan mitokondriovaurio ja maksan rasvoittuminen . Siksi mitokondriaalisella autofagialla on tärkeä rooli maksan rasvoittumisen vähentämisessä ja NAFLD: n etenemisen estämisessä NASHIKSI. Mitokondrioiden autofagian lisäksi myös maksan rasvoittuminen voi aiheuttaa mitokondrioiden dynamiikan muutoksia. Liiallinen rasvan kertyminen voi johtaa suoraan mitokondriovaurioihin . Nakagawa h havaitsi, että endoplasmaisella retikulumistressillä on tärkeä rooli Nashin kehittymisessä maksan rasvoittumisesta. Kun endoplasmaisen retikulumistressin taso parani hiirillä, maksasoluissa ilmeni selviä NASH-ominaisuuksia, kuten ilmapallon rappeuma, tulehduksellinen infiltraatio ja siltana oleva ”nettoutunut” fibroosi. Kun rasvamaksa on edennyt Nashiin, se voi kehittyä nopeasti maksan adenoomaksi ja johtaa lopulta HCC: hen .

LIPOTOKSISUUDEN lisäksi Nashin patogeneesiin osallistuu glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttama ”glukoositoksisuus”. Ylimääräiset hiilihydraatit aktivoivat rasvan synteesireittiä, jota säätelevät asetyyli-CoA-karboksylaasi, SCD-1 ja rasvahapposyntaasi pahentavat maksan rasvoittumista. Fruktoosi voi lisätä CD36: n ilmentymistä ja liittyy de novo-lipidisynteesiin liittyviin proteiineihin kuten ChREBP: hen edistämään lipidisynteesiä . Ylimääräinen glukoosi ja fruktoosi voivat säädellä ChREBP: n ja SREBP1c: n ilmentymistä suoraan. Lisäksi fruktoosi voi myös parantaa loppupään rasvasynteesi-geeniä lipidien kertymisen edistämiseksi. Softic s vahvisti, että hiirten rasvamaksa paheni fruktoosimetabolian eston seurauksena. Rasvamaksan esiintyvyys lisääntyi merkittävästi myös ihmisillä, joilla oli fruktoosi-aineenvaihdunnan häiriöitä .

3.2. Maksafibroosi

useimmat krooniset maksavauriot voivat kehittyä Maksafibroosiksi, joka liittyy läheisesti HSCs: n aktivaatioon. Prosessi, jolla HSCs aktivoidaan, edellyttää HSCs: n muuntumista A-vitamiinin lipidipisaroiden staattisesta tilasta fasilitoituneeseen kuitumaiseen tilaan . Fasilitoidun kuitumaisen tilan HSCs voi transdifferentioitua myofibroblasteiksi ja tuottaa tarpeetonta ECM: ää (solunulkoista matriisia), joka on vastuussa maksafibroosista. Tässä prosessissa solunsisäinen A-vitamiini menetetään. Maksafibroosi on tehokas indikaattori maksaan liittyvistä komplikaatioista ja spesifisistä maksasairauksista. Maksasairaus voi johtaa A-vitamiinin homeostaasin heikentymiseen ja johtaa lopulta A-vitamiinin puutokseen. Lipolyysi voi stimuloida HSCs: n aktivaatiota, joka voi edistää solunulkoisen matriisin eritystä ja nopeuttaa maksafibroosia . Maksan rasvoittuminen voi pitkällä aikavälillä kehittyä maksafibroosiksi. Kolesteroli on vahvistettu endogeeninen LXR: n (maksan X-reseptorin) aktivaattori, joka voi paitsi säädellä lipometaboliaa ja glykometaboliaa myös moduloida HSCs: n aktivaatiota . Kolesterolin oton alentamisen lisäksi LXR estää maksafibroosin etenemisen. Beaven, S. w et al. todettiin, että hiirillä, joilla ei ole LXRa ja LXRß on helpompi kehittää maksafibroosi . On osoitettu, että lipidipisaroihin liittyvällä proteiinilla RAB18 on tärkeä rooli vitamiinien ja kolesterolin aineenvaihdunnassa . Rasva-aineenvaihdunnan häiriö voi johtaa PPAR: n säätelyyn ja/tai PPAR: n toimintahäiriöön. PPAR voi kääntää HSCs: n aktivaatioprosessin ja estää maksafibroosin kehittymisen säätelemällä hscs: n erittämien fibrogeenisten sytokiinien ilmentymistä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että PPAR: n esto voi lisätä riskiä kärsiä maksafibroosista ja PPAR: n aktivoituminen voi vähentää maksavaurioita ja maksafibroosia . On outoa, että bmp6: n (luun morfogeneettisen proteiinin) ilmentyminen on ylisääntelyä NAFLD: ssä, mutta ei muissa maksasairauksissa. In vitro-tutkimuksessa havaittiin, että BMP6 estää HSCs: n toimintaa ja vähentää fibroottisen geenin ilmentymistä . Rasva-aineenvaihdunnan ja bmp6-aktivaation välillä täytyy olla yhteys, mutta spesifinen mekanismi ei ole selvä. Makrofageilla on tärkeä rooli maksafibroosin etenemisessä, koska sillä on selvä maksafibroosin paraneminen makrofagien uupumisen jälkeen . Metabolisen häiriön aikana CCL2 ja MCP-1 voivat aktivoida fibroblastiin liittyviä makrofageja, kuten fagosyyttejä, Kupfferisoluja ja monosyyttien indusoimia makrofageja, jotka aiheuttavat metabolisen tulehduksen . Tämä solujen rekrytointiprosessi pahentaa kroonista tulehdusreaktiota maksassa. Mononukleaarisolut voivat erittää fibroottisia tekijöitä kuten TGF-β ja PDGF . Nämä fibroottiset tekijät paitsi säätelevät monosyyttien indusoimia makrofageja, myös edistävät HSCs: n erilaistumista myofibroblasteiksi. Edellä mainittu prosessi on tärkein solunulkoisen matriisin, erityisesti kollageenin, lähde kroonisen tulehduksen aiheuttamassa maksafibroosissa . IL-1-ja TNF-reitit voivat pidentää HSCs: n eloonjäämisaikaa, jota mononukleaariset solut säätelevät . Kazankov k analysoi makrofagimarkkereita yli 300 rasvamaksapotilaalta. Hän havaitsi, että makrofagiaktivaation taso liittyy läheisesti maksafibroosin ja sairauksien asteeseen . Lipidiaineenvaihdunta osallistuu myös makrofagien aktivaatioon . Adiposytokiineilla on useita rooleja etenemisessä NAFLD: stä maksakirroosiin. Leptiini edistää maksafibroosia, mutta adiponektiini estää maksafibroosin etenemisen . Leptiini voi säätää Asma: n, tyypin 1 kollageenin ja TGFß: n ilmentymistä. Siili reitti, joka liittyy läheisesti maksafibroosia säätelee lipidi . Siili polku voi aktivoida HSCs muuttaa sen lisääntyvä myofibroblast. Kun NAFLD etenee Nashille, jonka patologinen piirre on maksafibroosi, siilin ilmentyminen on merkittävästi ylisääntelyä . Siili signalointireitti on mukana myös lipidien synteesissä ja sokerin hyödyntämisessä . Guy CD havaitsi, että kun Siilin signalointireitti tukahdutetaan, lihasten fibroblastien kertyminen maksaan voi vähentyä .

3.3. Hepatosellulaarinen karsinooma

vaikka HCC: n pääasialliset riskitekijät ovat HBV-ja HCV-infektio, virusinfektiosta aiheutuva HCC vähenee vuosittain tehokkaiden hepatiitti B-rokotteiden ja HCV-vastaisten lääkkeiden kehittämisen ansiosta . Lihavuus, joka on HCC: n suuri riskitekijä, on herättänyt merkittävää huomiota . Kun rasva-aineenvaihdunta häiriintyy, tasapaino lipidisynteesin ja lipidien hajoamisen välillä rikkoutuu. Lipoproteiinisynteesin ja lipofagian väheneminen voi johtaa lipotoksisuuteen, joka voi aiheuttaa kroonisen maksavaurion . Lipotoksisuus on yksi tärkeä mekanismi NASH: n kehittymisessä HCC: ksi. Näin ollen metaboliaan liittyvät tekijät, kuten tyypin II diabetes, lihavuus ja metabolinen oireyhtymä, ovat tulossa HCC: n riskitekijöiksi. Tutkijat kiinnittävät yhä enemmän huomiota aineenvaihdunnan häiriöihin ja HCC: hen. Vatsalihaksista kärsivillä on suurempi HCC-riski . Viskeraalisella rasvalla on suuri merkitys HCC: n uusiutumisen ennustamisessa . Epänormaalin rasva-aineenvaihdunnan aiheuttama lipidien kertyminen voi johtaa rasvakudoksen uudelleenmuodostumiseen. Rekonstruoidussa rasvakudoksessa adiposyyttien erilaistuminen aktivoituu ja angiogeneesi näkyy, mikä tarjoaa suotuisan mikroympäristön HCC: n kehittymiselle. Paitsi että epänormaali rasva-aineenvaihdunta voi johtaa adipokiinin sekretoriaan, jolle on ominaista leptiinin väheneminen ja lisääntynyt adiponektiini. Leptiini voi paitsi edistää maksafibroosin kehittymistä, myös edistää HCC: n kehittymistä aktivoimalla JAK/STAT-reittiä ja ERK-reittiä. Upregulated leptiini voi estää apoptosis kasvainkudoksen kautta tukahduttaa antiapoptoottinen reitti välittämä TGFß . Leptiinillä on rooli kasvainsolujen proliferaation edistämisessä. Lisäksi leptiini voi myös tarjota mikroympäristön kasvaimen kasvulle. Adiponektiinin biologinen toiminta on leptiinille päinvastainen. Adiponektiini voi estää kasvainsolujen lisääntymistä säätelemällä AMPK-signalointireittiä ja mTOR-signalointireittiä. Jiang CM havaitsi, että alhainen adiponektiini liittyy läheisesti HCC: n esiintymiseen . Senescent adiposyyttien joka salaisuus enemmän sytokiineja voi pahentaa krooninen tulehdus liittyy lihavuus. Prosessi, jonka yläpuolella kutsutaan SASP voi edistää kehitystä HCC. Kun SASP-prosessi tukahdutetaan, HCC: n ilmaantuvuus vähenee merkittävästi . Maksan aineenvaihduntasairauksien aiheuttama krooninen tulehdus, maksafibroosi, parenkyymisolujen kuolema ja epänormaalien maksaparenkyymisolujen proliferaation seurannan puute ovat HCC: n tärkeimmät riskitekijät. Park EJ teki tutkimusta lihavuuden ja maksasyövän välisestä korrelaatiosta, joka vahvisti, että epänormaalin rasva-aineenvaihdunnan ja HCC: n kehittymisen välillä on yhteys. Kirjoittajat havaitsivat, että runsaasti rasvaa syövät uroshiiret sairastuivat HCC: hen todennäköisemmin. Tämä voi liittyä HSCs: n ja maksasolujen aktivoitumiseen, sillä ne voivat erittää TNF: ää ja IL-6: ta aktivoidakseen STAT3: a. STAT3 on tärkeä kasvaimen transkriptiotekijä, joka voi edistää maksasyövän esiintymistä . Tulehduksellisen induktion teorian lisäksi jotkut tutkijat uskovat, että Nashin etenemisen HCC: ksi aiheuttaa tnfr1: n aktivoima TNF-signaali. Hepatosyyttien ja hepatomaisten kantasolujen tnfr1-signaali voidaan säätää IKKß: llä aktivoimaan solujen proliferaatiota välittävä NF-kB-signalointireitti. Nakagawa h havaitsi, että tnfr1-signaalin estäminen ei ainoastaan estänyt NAFLD: n etenemistä Nashiin, vaan myös vähensi HCC: n ilmaantuvuutta . Epänormaalilla rasva-aineenvaihdunnalla ROS: n tuotantoa lisätään säätelemällä β-hapettumista ja ω-hapettumista. Oksidatiivinen stressi voi vaurioittaa perimää ja pahentaa mitokondriotaakkaa. Loukkaantuneet maksasolut voivat myös aktivoida jnk-reitin, joka liittyy solujen selviytymiseen ja stressiin. Lipidien metabolinen häiriö on myös tärkeä rooli kasvaimen uusiutumisessa . Prospektiivisessa tutkimuksessa havaittiin, että epänormaalin rasva-aineenvaihdunnan aiheuttama liiallinen ROS voi lisätä uusiutumisriskiä maksasyöpäleikkauksen jälkeen .

lipidiaineenvaihdunnan lisäksi HCC: n esiintyminen liittyy läheisesti glukoosiaineenvaihduntaan. Weng C J ja Li C ym. jatkoanalyysi tehtiin IGF-1: stä (insuliinin kasvutekijä 1) ja HbA1c: stä (glykosyloitu hemoglobiini A1c) diabeetikoilla ja todettiin, että veren glukoosi ja hyperinsulinemia olivat merkitsevästi yhteydessä HCC: n ilmaantuvuuteen. Tehokas verenglukoositasapaino voi vähentää kroonisen maksasairauden astetta ja vähentää HCC: n ilmaantuvuutta . Hyperinsulinemia voi edistää maksafibroosin kehittymistä aktivoimalla HSCs: ää ja edistämällä angiogeneesiä. Jatkuva hyperinsulinemia voi edistää maksasyövän kehittymistä moduloimalla IGF-signalointiakselia, joka voi edistää maksasolujen lisääntymistä ja angiogeneesiä . Säädelty insuliini ja IGF voivat sitoutua insuliinireseptoreihin ja edistää kasvainten muodostumista IGFR: n yhteisvaikutuksessa. Tämä saattaa liittyä P13K / Akt-polkuun ja MAPK-polkuun. Kohonnut verensokeri ja insuliini lisäävät IGF-1-pitoisuutta ja sen biologista hyötyosuutta. Aktivoitu IGF-1 voi estää reseptorivälitteisen apoptoosin reitin kasvainsoluissa ja edistää niiden lisääntymistä . Hyperglykemia ja insuliiniresistenssi lisäävät tulehdusta edistävien tekijöiden TNF-α ja IL-6 ilmentymistä, mikä voi johtaa krooniseen tulehdukseen. Hyperglykemia voi aiheuttaa ROS: n kertymistä. Ylimääräinen ROS voidaan yhdistää DNA: han, joka johtaa HCC: n kehittymiseen .

3.4. Akuutti maksan vajaatoiminta

akuutille maksan vajaatoiminnalle on ominaista massiivinen maksasolunekroosi. Akuuttiin maksavaurioon liittyy usein metabolisia häiriöitä, asidoosi ja sepsis. Nämä komplikaatiot voivat johtaa hypoglykemiaan, hypokalemiaan, maitohappoasidoosiin ja hyperammonemiaan. Epänormaalit metaboliittitasot voivat aiheuttaa kooman. Metabolinen toimintahäiriö on tärkeä tekijä akuutin maksan vajaatoiminnan pahenemisessa . Lipoproteiinin aineenvaihdunnan poikkeavuus johtuu akuutista maksan vajaatoiminnasta ja lisää kolesterolin pitoisuutta solukalvolla. Tämä prosessi voi vähentää solujen muotoutuvuutta. Tämä on syy, että solut ovat alttiimpia vaurioille ihmisillä, joilla on epänormaali rasva-aineenvaihdunta. Lysosomaalinen lipaasi on tärkeä entsyymi, joka voi hydrolysoida triglyseridejä ja kolesterolia. Entsyymi on välttämätön lipidien hajottamiseksi vapaaksi kolesteroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Kun tämä entsyymi on tukahdutettu, lipidi voi tallettaa maksaan ja lopulta muodostaa akuuttiin maksan vajaatoimintaan . Tautia, josta puuttuu lysosomaalinen lipaasi, kutsutaan Wolmanin taudiksi (lysosomaalisen hapon lipaasin puutos). Epänormaali glykometabolismi aiheuttaa myös akuuttia maksan vajaatoimintaa. Kun ihmisillä on pulaa maksan fruktoosi-1-fosfaattialdolaasista, fruktoosin syöminen voi johtaa akuuttiin maksan vajaatoimintaan. Akuutti maksan vajaatoiminta voi johtaa OS (oksidatiivinen stressi), joka aiheuttaa muutoksia mitokondrion rakenneproteiineissa ja DNA johtaa ATP: n ehtymiseen ja heikentyneeseen ATP: n tuotantoon. ROS: n ylimääräinen kertyminen voi aiheuttaa muutoksen jnk-proteiineissa mitokondrioissa, jotka ovat vastuussa mitokondrion inaktivaatiosta, käyttöjärjestelmän pahenemisesta ja maksavauriosta . Suuren maksaleikkauksen jälkeen maksaan kertyy ohimenevästi lipidejä. Siksi akuuttiin maksan vajaatoimintaan hepatektomian jälkeen liittyy usein rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä. Ekaterina Kachaylo havaitsi, että maksan rasva-aineenvaihdunnan parantaminen voi vähentää maksan vajaatoimintaa hepatektomian jälkeen vähentämällä lipidien kertymistä maksaan . Akuutin maksan vajaatoiminnan metabolisen häiriön korjaaminen on avain potilaiden ennusteen parantamiseen. Epänormaalien biokemiallisten indikaattorien oikea-aikainen korjaus voi vähentää aineenvaihdunnan häiriöiden vaikutusta kehoon.

4.

maksa on tärkeä metabolinen elin. Maksan poikkeavuudet vaikuttavat metaboliseen homeostaasiin, ja aineenvaihduntatuotteilla voi puolestaan olla suojaava tai pahentava rooli sairaassa maksassa. Koska maksan ja aineenvaihdunnan välinen suhde on monimutkainen, on olemassa suuri potentiaali tiettyjen maksasairauksien hoidossa kohdennetulla aineenvaihduntahoidolla. Tämän hoidon odotetaan viivästyttävän tai jopa parantavan tautia, ja sillä on huomattava kliininen arvo.

lyhenteet

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.

kirjailijoiden osuus

Hao-ran Ding ja Jing-lin Wang ovat antaneet teokseen merkittäviä, suoria ja älyllisiä panoksia. Samaan aikaan Hao-zhen Ren ja Xiao-lei Shi osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun, käsikirjoituksen laatimiseen ja kirjoittamiseen sekä sen hyväksymiseen toimitettavaksi. Hao-ran Ding ja Jing-lin Wang osallistuivat yhtä lailla tähän työhön.

kiitokset

kirjoittajat haluavat antaa tunnustusta Nanjingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan Drum Tower Hospitalin Hepatobiliary Surgery-osaston henkilökunnan antamasta teknisestä avusta.