Meyer a joué plusieurs rôles de drogué, à commencer par ses débuts dans Freddy’s Dead: The Final Nightmare (1991), dans lequel il a été envoyé dans un jeu vidéo. Son rôle décisif à l’écran était dans le tube pour adolescents Clueless (1995) en tant que stoner du skateboard. Meyer a offert des caractérisations similaires dans The Craft et dans Escape from L.A. de John Carpenter (tous deux 1996). Il a joué le meilleur ami d’un espoir olympique dans le biopic Prefontaine (1997) et en tant que lycéen aspirant à quitter sa ville natale à Dancer, Texas Pop. 81 (1998).
Dans 54 (également 1998), un regard sur la vie dans la célèbre boîte de nuit des années 70 Studio 54, l’acteur a été choisi comme un garçon de bus marié à la fille à carreaux (Salma Hayek) et poursuivi par un barman (Ryan Phillippe). Meyer est un ami proche de Phillippe, avec qui lui et Seth Green partagent une société de production.
Meyer apparaît ensuite dans des films tels que Go (1999) et The Insider (1999) avant d’obtenir un rôle principal à part entière dans le succès de DreamWorks Road Trip (2000), dans lequel il joue à nouveau un personnage voyageant à travers le pays, un étudiant espérant désespérément récupérer une cassette vidéo de lui-même ayant des relations sexuelles avec une autre fille, qui a été accidentellement envoyée par la poste à sa petite amie de longue distance. Road Trip a marqué la première indication que le personnage d’acolyte fainéant bien développé de Meyer avait mûri et pouvait être modifié pour en faire un homme de premier plan à part entière.
Il a été réutilisé avec Amy Smart dans un autre film de course de cross-country, cette fois dans le cadre de l’ensemble multi-intrigues de Rat Race (2001), une sorte d’hommage aux films de chasse aux boules de feu des années 1960, tels que It’s a Mad, Mad, Mad, Mad World. Meyer a joué le rôle du frère du personnage de Meg Ryan dans la comédie fantastique fantaisiste Kate & Leopold (2001). Meyer a également joué le rôle de Jon Arbuckle, le malheureux propriétaire du célèbre chat de bande dessinée dans l’adaptation cinématographique de Garfield (2004).
Meyer a également joué dans Blue State avec Anna Paquin dans lequel il joue un homme passionnément libéral en campagne électorale pour John Kerry aux élections de 2004. Il promet en état d’ébriété de s’installer au Canada si Bush remporte l’élection, et au cours de son voyage rencontre une mystérieuse jeune femme, jouée par Paquin. Il a co-joué avec Matthew McConaughey dans Ghosts of Girlfriends Past (2009). En (2021) Meyer a joué aux côtés d’Emily Kinney et Giselle Eisenberg dans la comédie noire indépendante The Enormity of Life sur un homme suicidaire aux prises avec la vie et l’amour.
Meyer travaille régulièrement à l’écriture et à la voix sur Robot Chicken, et a été nominé pour un Emmy pour son écriture sur the Robot Chicken: Star Wars specials. Il a également exprimé l’adolescent Joseph Gribble dans la série animée King of the Hill et a joué dans la série Adult Swim Titan Maximum.
Meyer est également musicien, jouant de la batterie dans le groupe punk The Street Walkin’ Cheetahs et avec The Nightwatchman de Tom Morello, ainsi que Ben Harper, Cypress Hill, Slash et Perry Farrell à l’Hôtel Café de Los Angeles.
Meyer est le batteur de l’alter ego de Tom Morello, The Nightwatchman’s back-up band The Freedom Fighter Orchestra. Il tourne avec Morello lors de la tournée Justice Tour 2008 du Nightwatchman. Il apparaît dans la vidéo de Street Sweeper Social Club pour « 100 Little Curses » et « Promenade ».