er du sikker på, at din patient har en hæmoglobinopati? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?
udtrykket hæmoglobinopati henviser til en række arvelige lidelser, der skyldes mutationer i globin (alfa -, beta-eller gamma) gener. Disse mutationer resulterer i enten reduceret produktion eller ændret struktur af hæmoglobinmolekylet (Hb). Mange varianter af Hb ‘ er fungerer normalt og har ingen klinisk konsekvens, men kan opdages ved rutinemæssig nyfødt screening. Andre hæmoglobinopatier kan producere kliniske lidelser, oftest seglcellesygdom og thalassemia syndromer.
Beta globin-mutationer, der forårsager seglcellesygdom og beta-thalassæmi, har typisk ingen symptomer i den nyfødte periode på grund af det høje niveau af føtal hæmoglobin (Hb F) og lavt niveau af voksen Hb ved fødslen. Disse tilstande diagnosticeres ofte på grund af unormale screeningsresultater for nyfødte.
alfa globin gen deletioner kan forekomme i den nyfødte periode med anæmi og / eller relativ mikrocytose (upåvirkede nyfødte har et forhøjet gennemsnitligt corpuskulært volumen sammenlignet med voksne); sværhedsgrad er baseret på antallet af alfa-gener, der er berørt (1-4 ). Alvorlig anæmi og hydrops fetalis (generaliseret ødem, ascites, pleural og perikardial effusioner) resulterer, når der ikke er nogen funktionelle alfa-gener (typisk 4 gener slettet), mens mild anæmi med røde blodlegemer mikrocytose, ofte i fravær af kliniske symptomer, ses, når to eller tre alfa-gener er ikke-funktionelle.
en alpha globin genmutation fundet (Hb Hasharon) producerer en ustabil Hb, der forårsager hæmolyse i den nyfødte periode. Symptomerne omfatter blekhed og gulsot.
Gamma globin-genmutationer kan have symptomer i den nyfødte periode. Disse symptomer omfatter blekhed, gulsot / hyperbilirubinæmi, splenomegali og cyanose.
føtale hæmoglobinmutationer
Hb F består af to alfa-og to gammaglobinkæder. Ved fødslen er størstedelen af Hb-produktionen Hb F, mens små mængder voksen Hb er til stede. Gamma globin genmutationer er ualmindelige og omfatter:
mutationer, der fører til produktion af en ustabil Hb og hæmolyse (f.eks. HB f Poole). Symptomerne omfatter gulsot, bleghed og tefarvet urin. Den hæmolytiske anæmi er ofte mild til moderat.
mutationer, der forårsager cyanose (f.eks. HB FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville og HB f Toms River). Disse mutationer forårsager enten øget methemoglobin (dannet, når jern i hæm iltes fra jern (Fe+2) til jern (Fe+3) tilstand) eller øget iltaffinitet af den unormale Hb. Nyfødte til stede med cyanose, men er ellers klinisk godt. Der er ofte en familiehistorie med neonatal cyanose, der løser sig i løbet af de første to måneder af livet. Det er vigtigt at stille diagnosen for at undgå unødvendige diagnostiske procedurer og behandlinger.
hvilken anden sygdom/tilstand deler nogle af disse symptomer?
anæmi med mikrocytose kan skyldes jernmangel fra kronisk føtal-maternel blødning.
HB F-mutationer, der producerer en ustabil HB og hæmolyse, er sjældne, og i mangel af en familiehistorie af en sådan mutation bør andre årsager overvejes først.
årsager til anæmi og hyperbilirubinæmi hos nyfødte omfatter følgende:
hæmolytisk sygdom hos nyfødte fra ABO, Rh eller mindre blodgruppekompatibilitet
mangel på røde blodlegemer, herunder glucose-6-phosphatdehydrogenase-mangel, pyruvatkinase-mangel
defekter i røde blodlegemer, herunder arvelig sfærocytose og arvelig elliptocytose
Infantil pyknocytose (en sjælden lidelse, der forårsager forbigående neonatal hæmolytisk anæmi med pyknocytter på perifert blodudstrygning)
sjældne anemier såsom medfødte DYSERYTHROPOIETISKE anemier
sepsis
årsager til cyanose Inkluder følgende:
Hypoksæmi/lungesygdom
hjertesygdom
methemoglobinæmi (methemoglobinreduktasemangel, toksininduceret produktion af methemoglobin)
Hvad fik denne sygdom til at udvikle sig på dette tidspunkt?
Globin-genmutationer arves
nyfødte producerer for det meste Hb F(sammensat af to alfa-og to gammaglobinmolekyler) snarere end den voksne form af Hb (sammensat af to alfa-og to beta-globinkæder).
Beta-globinmutationer (seglcellesygdom, beta-thalassemier), selvom de er til stede ved fødslen, er normalt ikke symptomatiske i den nyfødte periode. I løbet af de første 6 måneder af livet aftager gamma globin (Hb F) produktionen og erstattes af beta globinproduktion. Således udvikler symptomer på beta-hæmoglobinopatier typisk efter de første par måneder af livet. Disse lidelser opdages ofte ved screening af nyfødte.
Alpha globin-genmutationer eller sletninger kan påvises i den nyfødte periode, fordi Hb F er sammensat af alfa-og gamma-globinkæder. Fordi alpha globin også er til stede i den voksne form af Hb, vil disse abnormiteter fortsætte, efter at skiftet fra føtal til voksen HB-produktion forekommer.
de fleste mutationer i alfa-thalassæmi er store sletninger. Ved alfa-thalassæmi kan to alfa-gener slettes på det samme kromosom (almindeligt hos asiater), eller et af de to alfa-gener på et kromosom kan slettes (almindeligt hos afrikanere).
HB h-sygdom (tre manglende alfa-gener) er mest almindelig hos mennesker af sydøstasiatisk afstamning.
når fire alfa-gener slettes (ingen alfa-globinproduktion), udvikler alvorlig anæmi sig i utero og fører generelt til føtal hydrops og død, medmindre der administreres transfusioner i utero.
Gamma globin-genmutationer vil forekomme i den nyfødte periode, fordi størstedelen af den HB, der produceres, er Hb F. abnormiteterne forbedres dog i løbet af de første par måneder af livet, når skiftet til produktion af voksen Hb forekommer.
hvilke laboratorieundersøgelser skal du anmode om at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?
komplet blodtælling (CBC)
Mild anæmi og mikrocytose ses, når tre alfa-gener mangler, og den gennemsnitlige corpuskulære Hb reduceres også. Morfologisk analyse af røde blodlegemer viser anisocytose og hypokromi. CBC kan være normal i den nyfødte periode med mild mikrocytose med eller uden mild anæmi, når to alfa-gener mangler (alfa-thalassemia-træk).
med HB F-mutationer, der fører til ustabil Hbs, kan anæmi (ofte normocytisk for alder) med reticulocytose ses. Procentdelen af nukleerede røde blodlegemer kan også være forhøjet.
nogle HB F-mutationer, der forårsager cyanose, kan også forårsage en hæmolytisk anæmi med mild anæmi og reticulocytose.
Kemipanel
total bilirubin, indirekte bilirubin, lactatdehydrogenase og aspartattransaminaseniveauer kan være forhøjede som følge af hæmolyse med HbF-mutationer, der producerer en ustabil Hb.
Hæmoglobinidentifikation og kvantificering
en række teknikker kan bruges til at identificere og kvantificere unormal Hbs, herunder celluloseacetat og agarosegelelektrofores, højtydende væskekromatografi og isoelektrisk fokusering. De to sidstnævnte tests anvendes i de fleste nyfødte screeningsprogrammer. Nogle unormale Hb ‘ er kan identificeres med disse teknikker, mens andre muligvis ikke identificeres, da båndet kører med et normalt Hb-bånd.
ved seglcellesygdom demonstreres et mønster af FS (homosygøs SS-sygdom eller S-beta 0 thalassæmi) eller FSC (SC-sygdom) eller FSA (S-beta+ thalassæmi).
med beta-thalassemia major ses et “F” eneste mønster (ingen HB a-produktion), selvom børn med beta+ mutationer kan demonstrere noget Hb a (FA-mønster).
med alfa-gen-sletninger demonstreres gamma globintetramere (Hb Barts). Kvantificering af mængden af Hb Barts hos den nyfødte giver et skøn, men ikke præcist, af antallet af manglende alpha globin-gener.
-
et alfa-gen mangler: 1% -2% HB Barts
-
to alfa gener mangler: 2% -10% HB Barts
-
tre alfa gener mangler: 20% -30% HB Barts
-
fire alfa gener mangler: større end 80% Hb Barts
nogle gamma globin genmutationer vil producere en ændret elektroforetisk mobilitet. Den unormale Hb udgør ofte mellem 5% og 30% af Hb.
Methemoglobinniveau vil blive forhøjet i nogle gammaglobinmutationer, der forårsager cyanose.
ilt hæmoglobin dissociation curve (P50) kan være nyttigt at demonstrere øget ilt affinitet for globin genmutationer, der forårsager cyanose.
specielle test ved hjælp af varmestabilitet eller isopropanol kan anvendes til at detektere ustabile hæmoglobiner.
DNA-analyse af globingenet kan bruges til at bekræfte mutationen.
ville billeddannelsesundersøgelser være nyttige? Hvis ja, hvilke?
billeddannelsesundersøgelser er generelt ikke nyttige. Brystradiografi og ekkokardiografi kan anvendes til evaluering af et cyanotisk spædbarn til vurdering af kardiopulmonal sygdom.
hvis du er i stand til at bekræfte, at patienten har en hæmoglobinopati, hvilken behandling skal påbegyndes?
ved seglcellesygdom skal penicillinprofylakse (125 mg oralt to gange dagligt) initieres, når spædbarnet er 2-3 måneder gammelt. Barnet skal henvises til et seglcelleprogram, hvis det er tilgængeligt. Tidlig rådgivning inkluderer diskussion af hypospleni og risiko for infektion, vigtigheden af rettidig immunisering og demonstration af milt palpation samt genetisk rådgivning.
nyfødte med beta-thalassæmi kræver tæt opfølgning i de første leveår for vækst og udvikling, udvikling af ansigtsbenede ændringer (maksillær hyperplasi og frontal bossing) og overvågning af Hb-niveauet. Symptomer udvikler sig ofte mellem 3 og 18 måneder, da HB f-produktionen aftager, og barnet bliver mere anæmisk. Indikationer for at starte regelmæssig transfusionsterapi omfatter vedvarende anæmi (hæmoglobin <7 g/dL), dårlig vækst eller komplikationer af ineffektiv erythropoiesis. Jernterapi er ikke nyttigt og kan bidrage til udviklingen af jernoverbelastning over tid.
for nyfødte med et eller to alfa-gener mangler, er der ikke behov for særlig behandling. Jernterapi er ikke nødvendig.
nyfødte med HB h-sygdom (tre manglende alfa-gener) eller HB h-konstant forår (to alfa-gener mangler og en alfa-konstant Fjedermutation) kræver generelt ikke behandling i den nyfødte periode. Disse børn skal følges for vækst og udvikling og periodiske HB-målinger over tid. HB h konstant forår er generelt forbundet med en mere alvorlig anæmi og klinisk forløb end Hb h sygdom. Jernterapi er ikke nyttigt. Genetisk rådgivning bør gives til forældre.
nyfødte med funktionelle HB F-mutationer forbedres, når HB F-produktionen aftager.
for ustabile HB F-eller alfa-globinmutationer skal børn overvåges for udvikling af hyperbilirubinæmi og behandles med fototerapi efter behov. Enkel eller udvekslingstransfusion er sjældent nødvendig, men bør overvejes for signifikant hyperbilirubinæmi, for lavt eller hurtigt faldende Hb, eller hvis symptomer på forværret anæmi udvikler sig (såsom takykardi, S3 galop). De transfunderede, normale røde blodlegemer gennemgår ikke hæmolyse. CBC bør følges nøje.
for HB F-mutationer, der forårsager cyanose, er der ikke behov for specifik behandling.
Hvad er de negative virkninger forbundet med hver behandlingsmulighed?
transfusionsterapi bærer risikoen for transmission af infektionssygdomme, transfusionsreaktioner og væskeoverbelastning. Udviklingen af alloantistoffer med røde blodlegemer er ikke almindelig hos nyfødte. Gentagne transfusioner kan føre til udvikling af jernoverbelastning i mange år.
Hvad er de mulige resultater af hæmoglobinopatier?
familier kan være beroliget med, at cyanose eller hæmolyse relateret til gamma globin-genmutationer vil løse i løbet af de første par måneder af livet.
med alfa-thalassæmi kan familier forsikres om, at en eller to alfa-gen-sletninger ikke har kliniske konsekvenser for barnet. Hæmoglobin H-sygdom (tre alfa-gen-sletninger) vil være til stede livslang, men forårsager generelt en mild til moderat anæmi. Forværring af hæmolyse kan ses i tider med akutte sygdomme. Opfølgning af en hæmatolog anbefales. Fire alfa – gen-sletninger er meget alvorlige og vil kræve behandling med livslang transfusion af røde blodlegemer og jernchelateringsterapi eller kurativ terapi med stamcelletransplantation.
Beta globin-genmutationer, selvom de er asymptomatiske hos nyfødte, vil producere symptomer hos ældre spædbørn og gennem hele livet. Opfølgning af en hæmatolog er nødvendig. Afhængig af sværhedsgraden er livslange transfusioner og chelationsterapi ofte nødvendige, eller helbredende behandling med stamcelletransplantation kan være påkrævet.
Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?
alfa-thalassæmi findes oftest hos personer med asiatisk og afrikansk baggrund. Forekomsten af alfa-thalassemia-træk i USA anslås at være 2% -3% hos dem af afrikansk afstamning og 5% -15% hos dem med sydøstasiatisk baggrund. HB h-sygdom er mest almindelig hos personer med asiatisk etnicitet (fordi to alfa-gen-sletninger på det samme kromosom er mere almindelige i denne population). I California State nyfødte screeningsprogram ramte HB h sygdom omkring 1/15.000 fødsler.
Beta-thalassæmi er almindelig hos individer af middelhavs -, afrikansk og asiatisk afstamning, og seglcellesygdom er meget udbredt i Afrika syd for Sahara, men forekommer også i Mellemøsten, Indien og Middelhavet. Beta-thalassæmi påvirker hundreder af tusinder af individer over hele verden. Forekomsten i USA er ukendt, men det anslås at påvirke omkring 1000 individer.
i USA er de fleste individer med seglcellesygdom af afrikansk eller spansk afstamning. Den sande forekomst af seglcellesygdom (alle typer) i USA er ukendt, men menes at påvirke tæt på 100.000 individer. Gennem nyfødte screeningsprogrammer estimeres forekomsten af seglcellesygdom (alle typer) til omkring 1/365 fødsler.
Gamma globin og alpha globin mutationer, der forårsager ustabile Hbs eller cyanose er meget sjældne. HB Hasharon, en alpha globin-variant, er mest almindelig i den Ashkenasiske jødiske befolkning.
Hvordan kan hæmoglobinopatier forhindres?
genetisk rådgivning kan gives til risikopar.
for gamma globin-genmutationer er sygdommen mild, og ofte er rådgivning kun rettet mod at uddanne familiemedlemmer, så unødvendig test kan undgås i fremtidige afkom.
partnere til kvinder, der enten har thalassæmi eller seglcellesygdom eller er bærere af beta-thalassemia-træk, segltræk, HB C eller E-træk, alfa-Thal-træk (i cis-konfiguration) og for visse andre varianter Hbs bør testes for at afgøre, om parret risikerer at få et barn med klinisk signifikant sygdom. Beta-thalassæmi kombineret med et andet beta-thalassemia-gen eller Hb e-gen kan alle forårsage thalassæmi større. Tilsvarende forårsager kombinationen af Hb s med Hb s, C, beta-thalassæmi og visse andre varianter klinisk signifikant seglcellesygdom. Genetisk rådgivning er afgørende. Nye in vitro-befrugtningsteknikker, der kun bruger præimplantationstest og implantat upåvirkede embryoner, kan udføres. Chorionisk villusprøvetagning og fostervandsprøve kan også bruges til at diagnosticere udsatte fostre.
hvad er beviset?
Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. “Heterogenitet af hæmoglobin H sygdom i barndommen”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 710-8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. “vejning af beviser for nyfødt screening for hæmoglobin H sygdom”. J Pediatr. vol. 158. 2011. s. 780-3.
:
han er en af de mest kendte i verden. “En hæmoglobinvariant forbundet med neonatal cyanose og anæmi”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 1837-43.
Lee-Potter, JP, Diakon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. “En ny årsag til hæmolytisk anæmi hos den nyfødte. En beskrivelse af et ustabilt føtal hæmoglobin: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 tryptophan giver glycin”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. s. 317-20.
:
Kutlar, F.”diagnostisk tilgang til hæmoglobinopatier”. Hæmoglobin. vol. 31. 2007. s. 243-50.
løbende kontroverser vedrørende etiologi, diagnose, behandling
der findes kontrovers om, hvorvidt rutinemæssig nyfødt screening for Hb h-sygdom skal udføres. Nogle hævder, at tidlig påvisning af HB h-sygdom ikke ændrer det tidlige behandlingsforløb, og at mange børn har minimale kliniske symptomer over tid. Andre hævder, at den nyfødte periode giver en unik mulighed for screening for Hb Barts (som falder i løbet af de første par måneder af livet, når HB F-produktionen aftager), og at identifikation af berørte børn tillader uddannelse af familier om tegn på anæmi og vurdering af splenomegali. Screeningsprogrammer bruger ofte en cutoff på 25% Hb Barts til at rapportere HB h sygdom for at begrænse antallet af falske positive resultater.