a Crohn-betegség, a gyulladásos bélbetegség egyik formájának lehetséges megelőző kezelését egérmodellben igazolták, Crohn-betegségben szenvedő betegek immunreaktív T-sejtjeinek felhasználásával.
ez a kutatás, amelyet a Birminghami Alabamai Egyetem kutatója, Charles O. Elson, az orvostudomány professzora vezetett, a T-sejtek egy részhalmazára összpontosított, amelyet T-memóriának vagy Tm-sejteknek neveznek. Az UAB kutatói hármas lyukasztásos kezelést alkalmaztak a Tm sejtek eltávolítására és a T szabályozó vagy Treg sejtek számának növelésére. Mindkét eredmény képes volt megakadályozni a vastagbélgyulladást egy T-sejt transzfer egér modellben, és hasonló gátló hatást fejtettek ki a Crohn-betegségben szenvedő betegek vérmintáiból izolált immunreaktív CD4-pozitív T-sejtekre.
ezek az eredmények-mondja Elson-támogatják a potenciális immunterápiát a gyulladásos bélbetegségek megelőzésére vagy enyhítésére.
némi háttérre van szükség ahhoz, hogy megértsük, hogyan és miért működik a triple-punch kezelés, amelyről a Science Immunology folyóiratban számoltak be.
a gyulladásos bélbetegségek a genetikailag érzékeny gazdaszervezetekben a bél mikrobák elleni immunválasz túlzott aktiválódásából származnak. Az egyik specifikus mikrobiális antigén, amely ezt a rövid élettartamú t effektor sejtek túlzott reakcióját okozza, a flagellin, a bakteriális flagella fehérje-alegysége, a hosszú farokszerű struktúrák, amelyek propellerként forognak, hogy valamilyen baktériumot mozgékonyak legyenek.
az immundomináns flagellinek egy csoportja a Lachnospiraceae családból származik, beleértve a CBir1-et is; a Crohn-betegségben szenvedő betegek több mint fele emelkedett szerológiai reaktivitással rendelkezik a CBir1-re és a kapcsolódó flagellinekre.
a rövid életű t effektor sejtekkel ellentétben, amelyek katonaként működnek a fertőzések leküzdésében, a T memóriasejtek őrként szolgálnak, amelyek emlékeznek a flagellinekkel való korábbi találkozásra. Hosszú életűek és nyugalmi állapotban vannak, alacsony az anyagcseréjük. Ha a flagellin antigénekkel való friss találkozás újraaktiválja őket, mélyreható metabolikus átmeneten mennek keresztül, és gyorsan nagyszámú patogén t effektor sejtekké alakulnak.
ezt a metabolikus kapcsolót egy jelátviteli fehérje, az mTOR vezérli, amely a Tm sejtben található.
így az mTOR aktiválása szükséges a T-sejtek terjeszkedéséhez, így elkerülhetetlen metabolikus ellenőrzőpont az aktivált Tm sejtek létrehozásához. Ez is az ellenőrző pont a T Na-sejtek számára, amelyek először találkoznak a flagellinnel.
tehát Elson és kollégái azt feltételezték, hogy a CD4-pozitív Tm vagy T Na adapve sejtek flagellin antigének általi aktiválása, miközben az mTOR gátlás alkalmazásával leállítja a metabolikus ellenőrző pontot, az antigénre adott normális immunválasz halálához vagy hiányához vezet, amelyet anergiának neveznek. Ezek a hatások a triple-punch kezelés két részét tartalmazzák, a harmadik pedig a Treg sejtek indukciója.
az aktiválást egy szintetikus peptid váltotta ki, amelynek többszöri ismétlése volt egy CBir1 epitóp. Egy ilyen peptid szelektíven stimulálhatja a memóriasejteket anélkül, hogy aktiválná a veleszületett immunválaszt.
a metabolikus ellenőrző pont leállításához az UAB kutatói két létező gyógyszert, a rapamicint és a metformint használtak. A rapamicin közvetlenül gátolja az mTOR-t, és a metformin ezt a gátlást az AMPK nevű kináz aktiválásával egészíti ki, amely negatívan szabályozza az mTOR aktivitását.
Elson ezt a kezelési sejt aktiválást egyidejű metabolikus ellenőrzőpont gátlással vagy CAMCI-vel hívja.
a CAMCI parenterális alkalmazása egerekben sikeresen célozta meg a mikrobiota flagellin-specifikus CD4-pozitív T-sejteket, ami jelentős antigén-specifikus CD4-pozitív T-sejt halálhoz, a CD4-pozitív memória válaszok csökkent fejlődéséhez és károsodott reaktivációjához, valamint a CD4-pozitív Treg-sejt válasz jelentős indukciójához vezetett. Egérmodellben megelőzte a vastagbélgyulladást, és hasonló gátló hatást gyakorolt a Crohn-betegségben szenvedő betegekből izolált mikrobiota-flagellin-specifikus CD4-pozitív T-sejtekre.
a Crohn-betegségben szenvedő betegek lehetséges jövőbeni kezelésére nem valószínű, hogy csak egyetlen flagellint céloznának meg, mondja Elson. “Ehelyett arra számítunk, hogy a jövőben több CD4-pozitív T-sejt flagellin epitópot tartalmazó szintetikus multi-epitóp peptidet használnak sok mikrobiota-flagellin-reaktív CD4-pozitív TM sejt megcélzására” – mondta Elson. “Attól függően, hogy a szerológiai vagy CD4-pozitív T-sejt válasz bizonyos mikrobiota antigénekre, ez a CAMCI megközelítés személyre szabott immunterápiaként személyre szabható az epitópok különböző kombinációival rendelkező egyénekre.”
Elson azt mondja, hogy ezt a CAMCI megközelítést intermittáló impulzusterápiának tekinti a remisszió fenntartása érdekében Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. “Az autoantigén epitópokkal pedig a jövőben jobban tanulmányozható” – mondta – ” ez a megközelítés kiterjeszthető más gyulladásos vagy autoimmun betegségek, például az 1-es típusú cukorbetegség vagy a sclerosis multiplex kezelésére.”
a fejlett országokban minden 1000 ember közül három gyulladásos bélbetegségben szenved. Fő formái, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa, jelentős morbiditással és nagy orvosi ellátással járnak, és a jelenlegi terápia nem változtatja meg ezeknek a betegségeknek a természetes történetét.
társszerzők Elson, a tanulmány “CD4-pozitív T-sejt aktiválás és egyidejű mTOR metabolikus gátlás ablate mikrobiota-specifikus memória sejtek és megakadályozzák colitis,” Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander és Peter J. Mannon, UAB Orvostudományi Tanszék; Fengyuan Huang, UAB Genetikai Tanszék, Informatikai Intézet; és Craig L. Maynard, UAB Department of Pathology.
a támogatás a Crohn-és Colitis Alapítvány Litwin IBD Pioneers támogatásából, valamint a Nemzeti Egészségügyi Intézetek dk071176, DK118386, AI27667, AR048311 és RR-20136 támogatásaiból származott.
az UAB-nál Elson tartja a Basil I. Hirschowitz felruházott szék a gasztroenterológiában.