hogy a gyulladás fontos szerepet játszik a depresszióban, jelentős figyelmet kapott. Mindazonáltal az egyre növekvő adatok arra utalnak, hogy a gyulladás agyra gyakorolt hatása széles körű jelentőséggel bírhat területünk szempontjából, hozzájárulva a tünetek megjelenéséhez számos pszichiátriai rendellenességben a depresszión túl.
a gyulladás és a depresszió közötti kapcsolat tagadhatatlan1. A súlyos depresszióban szenvedő betegeknél megbízhatóan növekszik az immunmolekulák száma, amelyek jellemzően krónikus gyulladással járnak, beleértve a gyulladásos citokineket – mint például a tumor nekrózis faktor, az interleukin (IL)-1 béta és az IL‐6 – és az akut fázisú fehérjék, mint például a C‐reaktív fehérje (CRP) 2.
fokozott gyulladásos válaszok is léteznek a depressziós egyének post mortem agymintáiban, a gyulladásos jelátviteli utak aktiválásával az agyi parenchyma, az immunsejtek kereskedelme az agyba, és a mikroglia2 aktiválása.
ezenkívül gyulladásos citokinek, például interferon (IFN)‐alfa vagy gyulladásos ingerek, beleértve a tífusz elleni oltást és az endotoxint, depresszív tüneteket okoznak. A gyulladásos markerek, beleértve az IL‐6-ot és a CRP-t, előrejelzik a depressziós rendellenességek kialakulását2. Végül kimutatták, hogy a gyulladásos citokinek blokádja csökkenti a depressziós tüneteket, különösen autoimmun és gyulladásos rendellenességekben szenvedő betegeknél3, 4.
bár ezek az eredmények alátámasztják a gyulladás és a depresszió közötti különleges kapcsolat lenyűgöző érvét, a fokozott gyulladás csak a depressziós betegek egy részében fordul elő, a mintától függően 25-50% – ban jelen van4, 5. A depresszió fokozódó gyulladásához hozzájáruló tényezők közé tartozik a stressz, különösen a korai életkori stressz, az anyagcsere-tényezők, mint például az elhízás és a metabolikus szindróma, az orvosi betegségek és kezeléseik, valamint a kezelés ellenállása2, 6. Tehát a legjobb esetben a gyulladt depressziós alanyok depressziós altípust képviselnek.
fokozott gyulladás is létezik több más pszichiátriai rendellenességek, beleértve a bipoláris zavar, szorongásos zavarok, poszttraumás stressz zavar (PTSD) és skizofrénia2, 7. Így a gyulladás agnosztikus a diagnózis szempontjából. Valóban, ha jelentős gyulladás van jelen, a neurotranszmitterekre és a neurocircuitokra gyakorolt hatása hozzájárul a specifikus tünetprofilokhoz, amelyek több pszichiátriai rendellenesség szempontjából relevánsak2.
gazdag adatállomány dokumentálta a gyulladás agyra gyakorolt hatását1, 2. A gyulladásos citokinek és azok downstream jelátviteli útvonalai csökkentik a monoamin elérhetőségét, csökkentve a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin szintézisét és felszabadulását, valamint növelve a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin újrafelvételét. Az asztrocitákra és a mikrogliákra gyakorolt hatások révén a gyulladásos citokinek növelik a glutamát felszabadulását és csökkentik újrafelvételét, hozzájárulva a glutamát feleslegének a szinapszison kívüli átterjedéséhez, amely az extraszinaptikus glutamát receptorokhoz kötődhet, ami excitotoxicitáshoz vezethet2.
a gyulladásos citokinek szintén aktiválják a kinurenin útvonalat, amely neuroaktív metabolitokat generál, beleértve a kinurensavat és a kinolinsavat, miközben csökkentik a növekedési faktorok, például az agyi eredetű neurotróf faktor termelését, hozzájárulva a neurogenezis megzavarásához és végső soron a szinaptikus plaszticitáshoz1, 2.
tekintettel arra, hogy a hagyományos antidepresszánsok a monoamin hozzáférhetőségének növelésével hatnak, nincsenek hatással a glutamát metabolizmusára, és részben a neurogenezis hatékonyságától függenek, nem meglepő, hogy a gyulladás összefügg a kezelési rezisztenciával, és előrejelzi az alternatív kezelési stratégiákra adott választ, mint például a ketamin és az elektrokonvulzív terápia.
a gyulladás neurotranszmitter rendszerekre gyakorolt hatása végső soron befolyásolja a neurocircuitry-t. A Neuroimaging vizsgálatok azt mutatják, hogy a motivációt és a motoros aktivitást, valamint az izgalmat, a szorongást és a riasztást szabályozó neurocircuits megbízhatóan befolyásolható2. A gyulladásos ingerek – köztük az IFN‐alfa, a tífusz elleni oltás és az endotoxin – mind csökkentik az aktivitást az agy jutalomhoz kapcsolódó régióiban, például a ventrális striatumban és a nucleus accumbensben, ez a hatás a csökkent dopamin metabolizmushoz, valamint a megnövekedett bazális ganglion glutamáthoz kapcsolódik, és csökkent hajlandósággal jár a jutalomért való erőfeszítésre, míg a jutalomra való érzékenység intakt marad2, 6.
a pszichiátriai betegeknél különösen fontos endogén gyulladás, amelyet a megnövekedett CRP tükröz, mind a csökkent motivációval (az anhedonia egyik kulcskomponensével), mind a pszichomotoros retardációval társul, összefüggésben a ventrális és a dorsalis striatum és a ventromedialis prefrontalis Cortex funkcionális kapcsolatának csökkenésével.8. Bár kevésbé megalapozottak, az adatok azt mutatják, hogy a gyulladásos ingerek beadása növeli a kulcsfontosságú agyi régiók érzékenységét is, amelyek részt vesznek a fenyegetés értékelésében és válaszában, beleértve a dorsalis anterior cingulate cortexet, az insulát, a hippocampust és az amygdala7-et. Ezenkívül a gyulladás endogén növekedése, amint azt a CRP is tükrözi, korrelál a prefrontális kéreg és az amygdala közötti funkcionális kapcsolat csökkenésével, a pszichiátriai betegek szorongásos tüneteivel összefüggésben.
Megjegyzendő, hogy a gyulladás hatása ezekre a specifikus idegáramkörökre a beteg vagy sebesült állatok túlélésének elősegítésére irányuló evolúciós követelményekből származhat azáltal, hogy energiát takarít meg a fertőzések elleni küzdelem és a sebgyógyulás immunometabolikus igényeinek kielégítésére a viselkedésmegvonás (csökkent motiváció és motoros aktivitás) révén, miközben megvédi az ilyen sebezhető állatokat a jövőbeli támadásoktól (izgalom, szorongás és riasztás)2. Ezt az elképzelést támasztja alá az immunometabolizmus és a kognitív folyamatok közötti kapcsolat kialakulóban lévő megértése, amelyek a gyulladással összefüggésben alakítják a döntéshozatalt és a viselkedési prioritásokat. 6.
a fokozott gyulladás látszólagos transzdiagnosztikai relevanciájának vizsgálata a pszichiátriai rendellenességek között felveti annak érdekes lehetőségét, hogy a gyulladást és annak az agyra gyakorolt downstream hatásait célzó kezelések széles körben alkalmazhatóak lehetnek. Továbbá, tekintettel arra, hogy a fokozott gyulladásos betegek könnyen azonosíthatók gyulladásos biomarkerek, beleértve a CRP‐t is, egyedülállóan készen állunk a gyulladás szempontjából releváns tünetcsoportok, nevezetesen az anhedonia és esetleg szorongás megcélzására pszichiátriai rendellenességek. Az ilyen stratégiák fontos lépést jelentenek a pszichiátria precíziós orvostudománya felé.
ennek ellenére vannak korlátozások. Ha az elvárás a rendellenességek kezelése a jelenlegi nómenklatúra szerint, a gyulladást és annak az agyra gyakorolt hatását célzó terápiák elmaradhatnak. Például egy nemrégiben készült tanulmány megállapította, hogy a gyulladás blokkolására szolgáló anti‐citokin terápia javította az anhedonia tüneteit, de nem különült el a placebótól az általános depressziós pontszámokon9. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a jelenlegi ismeretek teljes kihasználása érdekében a klinikai vizsgálatoknak és a klinikai gyakorlatnak figyelembe kell vennie mind a gyulladás szintjét, mind a releváns tünetprofilokat, a gyulladás viselkedési következményeit kezelve, nem pedig a rendellenességet; legyen az anhedonia PTSD-ben, amotiváció tünetei skizofréniában, vagy szorongás depresszióban.
míg első pillantásra ez a megközelítés ellentétes lehet a jelenlegi klinikai gyakorlattal, amely a diagnosztikai entitásokra összpontosít, felismerve, hogy a diagnózisokon belüli különböző tünetprofilokat különböző patofiziológiai folyamatok vezérelhetik, például a gyulladás felszabadító lehet. Ezenkívül arra ösztönözheti a területet, hogy távolodjon el az egy kaptafára vonatkozó elképzeléstől, egy multimodális megközelítéshez, amely foglalkozik az általunk kezelt rendellenességeket kiváltó számos tényezővel.