a narkolepszia tudománya

a legújabb kutatások kimutatták, hogy a kataplexiával járó narkolepsziát a hipokretinek hiánya okozza, amelyek kulcsfontosságú agyi vegyi anyagok, amelyek segítenek fenntartani az éberséget és megakadályozzák a REM alvás rossz időben történő előfordulását.

a Hipokretinek neurotranszmitterek, vegyi anyagok, amelyek jeleket továbbítanak egy neuronból a cél neuronba. A hipokretineket csak a hipotalamusz neuronjainak egy kis csoportja termeli, egy agyi régió, amely nagyjából a szem mögött és a fülek között helyezkedik el. Az agy milliárd neuronja közül csak körülbelül 100 000-200 000 termel hipokretint. A hipokretinek az ébrenlét során felszabadulnak ezekből a neuronokból, és specifikus hipokretin receptorokhoz kötődnek a cél neuronokon, ami növeli ezeknek a neuronoknak az aktivitását.

a Hipokretineket először 1998-ban fedezték fel, amikor két kutatócsoport egymástól függetlenül azonosította őket az agyban. 1, 2 az egyik csoport hipokretin-1-nek és -2-nek nevezte el őket, a másik csoport pedig orexin-A és-B. (Ez a weboldal a “hipokretinek” kifejezést használja, mivel ezt a nevet a klinikusok részesítik előnyben.)

Hipokretinek és agyi funkciók
narkolepszia nélküli és jól szabályozott alvású egyéneknél a hipokretinek az ébrenlét során szabadulnak fel, és növelik az éberséget elősegítő és a gyors szemmozgást (rem) elnyomó célneuronok aktivitását. Azoknál az embereknél, akiknél kataplexiás narkolepszia van, a hipokretint termelő neuronok többsége elpusztul. A hipokretinek ebből következő hiánya tartós álmosságot és a REM alvás rossz ellenőrzését eredményezi. Valójában a REM alvás annyira rosszul szabályozható, hogy a bénulás vagy az álom, amely általában csak a REM alvásban fordul elő, ébrenlétbe keveredhet, kataplexiát és álomszerű hallucinációkat okozva.

bár sokat tanultak a kataplexiával járó narkolepsziáról, lényegesen kevesebbet tudunk a kataplexia nélküli narkolepszia okáról. Valószínűleg a hipokretin neuronok kevésbé súlyos sérülése okozza, ami egyre kevésbé súlyos tüneteket eredményez. (Lásd az alábbi legfontosabb felfedezéseket néhány olyan tanulmányról, amelyek rávilágítottak a hipokretinek narkolepsziában betöltött szerepére.)

hogyan befolyásolja a hipokretin veszteség az agyat
amellett, hogy feltárja a hipokretin neuronok normális szerepét az agyban, a kutatás számos betekintést nyújtott arra, hogy a hipokretin jelátvitel elvesztése hogyan okoz álmosságot és kataplexiát.

sok kutató elmélete szerint a narkolepszia álmossága az “alvási állapot instabilitásának” következménye, olyan állapot, amelyben az ébrenlét és az alvás közötti küszöbértékek könnyen átléphetők, ami mind a nappali, mind az éjszakai töredezett ébrenlétet eredményezi.

a normál ébrenlét során a hipokretin neuronok olyan jeleket küldenek, amelyek hosszú távon növelik az éberség és az ébrenlét fenntartásához szükséges sok más Neuron aktivitását. Ezek a neuronok közé tartoznak azok, amelyek kulcsfontosságú neurotranszmittereket termelnek, mint például a noradrenalin, a szerotonin és a dopamin. Narkolepszia esetén a hipokretinek elvesztése csökkent vagy inkonzisztens aktivitást eredményezhet ezekben a célneuronokban. Ennek következtében a narkolepsziában szenvedő emberek időnként teljesen éberek lehetnek, de nagy nehézségeik vannak ennek az éberségnek a fenntartásában hosszú ideig.

a kataplexia és az alvási paralízis olyan szokatlan állapotok, amelyekben a REM alvás során bénulást okozó agyi áramkörök aktívvá válnak az ébrenlét során. A REM alvás során a legtöbb izmot megbénítják az alsó agytörzs és a gerincvelő áramkörei. Ezeket a bénulási áramköröket általában a noradrenalin és a szerotonin blokkolja az ébrenlét során. A hipokretinek elvesztésével e két neurotranszmitter szintje alacsonyabb lehet, ami lehetővé teszi a bénulás kialakulását még ébrenlét közben is. Ez a megfigyelés biztosítja a kataplexia antidepresszánsokkal történő kezelésének fő indokát, amelyek növelik a noradrenalin és a szerotonin agyi szintjét.

folyamatban lévő kutatások azt is kezdik feltárni, hogy a kataplexiát hogyan válthatják ki a pozitív érzelmek. Az amygdala és a prefrontális kéreg olyan agyi régiók, amelyek szabályozzák az érzelmi reakciókat, és kapcsolódnak az agytörzs bénulási útvonalaihoz. Az amygdala és a prefrontális kéreg neuronjai aktívak a kataplexia során, és ezen régiók bármelyikének inaktiválása jelentősen csökkenti a kataplexiát narkolepsziás egerekben. Mivel ezek a kiváltó utak jobban megérthetők, lehetséges, hogy új gyógyszerekkel célozzák meg őket.

a narkolepszia kialakulásának megértése
az elmúlt néhány évben a kutatók jó haladást értek el a hipokretin neuronokat elpusztító folyamat megértésében.

a genetikai tényezők egyértelműen szerepet játszanak. A legtöbb narkolepsziában szenvedő ember örökölt egy gént, amely a humán leukocita antigén (HLA) dqb1*06:02 kódját kódolja, ami fontos az immunfunkció szempontjából. Ez a gén az általános népesség 12-25% – ában található meg, és 7-25-szeresére növeli a narkolepszia kialakulásának kockázatát.3 további gén növelheti vagy csökkentheti a narkolepszia kialakulásának kockázatát, és a HLA-DQB1*06:02-hez hasonlóan ezek többsége befolyásolja az immunrendszer működését. Általában az immunrendszer elpusztítja a baktériumokat és a vírusokat. Ezek a felfedezések arra utalnak, hogy a narkolepszia egy autoimmun betegség, amelyben az immunrendszer véletlenül megöli a hipokretint termelő idegsejteket.

a kutatók most kezdik azonosítani a hypocretin neuronok elleni autoimmun támadás néhány kiváltóját. Közvetlenül a narkolepszia kialakulása után az emberek általában megnövelik a streptococcus elleni antitestek szintjét, a strep torokot és más fertőzéseket okozó baktériumokat.4 ezenkívül a narkolepszia leggyakrabban késő tavasszal és nyár elején kezdődik, ami arra utal, hogy a hypocretin neuronok elleni autoimmun támadást strep vagy más téli fertőzés válthatja ki.5

az elmúlt néhány évben számos kutatólaboratórium megállapította, hogy a narkolepsziában szenvedő felnőttek és gyermekek T-sejtjei lehetnek, egyfajta immunrendszer sejtjei, amelyek szelektíven célozzák meg az orexin peptideket.21-24 ezek a T-sejtek közvetlenül megölhetik az orexin neuronokat, vagy valószínűbb, hogy más immunsejteket is károsítanak és megölik az orexin neuronokat.

így úgy tűnik, hogy három tényező fontos a narkolepszia kialakulásához:

• az immunrendszert befolyásoló gének, például a HLA-DQB1 * 06:02

• az immunrendszert aktiváló kiváltó tényező, például strep-fertőzés

• sérülékeny életkor, amely alatt az immunválasz vagy az agy bizonyos jellemzői valószínűbbé teszik a hypocretin neuronok autoimmun támadását

a folyamat jobb megértésével a kutatók remélik, hogy olyan gyógyszereket fejlesztenek ki, amelyek megállíthatják a narkolepsziát, amint elkezdődik, és megakadályozzák a hypocretin neuronok további sérülését.

gyakorlati következmények
milyen gyakorlati következményei vannak ezeknek a felfedezéseknek? Először is fontos felismerni, hogy a narkolepszia örökletes vonatkozásai viszonylag kis aggodalomra adnak okot. Ha egy szülőnek narkolepsziája van, akkor csak körülbelül 1% esély van arra, hogy gyermekének rendellenessége legyen. A lakosság legfeljebb 25%-a hordozza a HLA-DQB1*06:02 gént, de kevesebb mint 1% – uknál alakul ki narkolepszia, mivel további tényezőkre van szükség a hipokretin neuronok elleni támadás kiváltásához. Másodszor, bár nagyon valószínűnek tűnik, hogy a Pandemrix narkolepsziát váltott ki bizonyos gyermekeknél, ez a vakcina szokatlanul erős volt, és a jövőbeni vakcinákat valószínűleg másképp fogják megtervezni, most, hogy ez a kockázat ismert. Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy más oltások narkolepsziát okoznának vagy súlyosbítanának, ezért a narkolepsziában szenvedőknek és családjuknak minden rutin oltást meg kell kapniuk.

kulcsfontosságú felfedezések
a narkolepsziát először az orvosok írták le az 1870-es években, de csak az elmúlt 15 évben derült fény a kiváltó okra. A narkolepsziával kapcsolatos legnagyobb felismerések a Stanford Egyetem Dr. Emmanuel Mignot és a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem Dr. Jerome Siegel laboratóriumaiból származnak. 2000-ben mindegyik csoport önállóan felfedezte, hogy a kataplexiával járó narkolepsziát az agyban lévő hipokretinek elvesztése okozza. Ezek és más értékes felismerések sokat tártak fel arról, hogy az agy általában hogyan működik, valamint arról, hogy mi a baj a narkolepsziában.

a hipokretinek narkolepsziában betöltött szerepéről szóló jelenlegi elméletek olyan kutatási eredményeken alapulnak, amelyek a következőket tartalmazzák:

• az állatokon végzett kutatás volt az első, amely rávilágított a narkolepszia és a hipokretinek elvesztése közötti kapcsolatra. Csakúgy, mint az emberek narkolepszia, kutyák, patkányok és egerek megszakadt hypocretin jelző elalszik gyakran, és gyakran epizódok kataplexia.9, 10, 11, 12 ezenkívül az ízletes ételek kataplexiát válthatnak ki narkolepsziás kutyákban és egerekben, ami arra utal, hogy kataplexiájukat pozitív érzelmek váltják ki.13, 14

• a kutatók ezután megvizsgálták a kataplexiás narkolepsziában szenvedő emberek agyát, és következetesen 90-95% – kal csökkentették a hipokretint termelő neuronok számát.A 15, 16, 17 hipokretin-1 a cerebrospinális folyadékban is mérhető, az agyat körülvevő folyadékban, és a kataplexiás narkolepsziában szenvedő emberek körülbelül 90%-ánál nagyon alacsony vagy kimutathatatlan a hipokretin-1.18 szintje így valószínűnek tűnik, hogy valamilyen folyamat megöli a hipokretin neuronokat, ami kataplexiával járó narkolepsziát eredményez.

• eddig a kataplexia nélküli narkolepszia oka kevésbé egyértelmű. A kutatók csak néhány ilyen típusú narkolepsziában szenvedő ember agyát vizsgálták, és úgy tűnik, hogy ezeknek csak mérsékelt veszteségük van a hipokretin neuronokból.A gerincfolyadék 19 hipokretin-1 szintje általában normális, bár ezeknek az egyéneknek körülbelül 30% – a alacsony vagy nem észlelhető.18, 20 ezek közül az alacsony hipokretinnel rendelkező emberek közül körülbelül egyharmaduk évekkel később kataplexiát alakíthat ki, 20 arra utal, hogy a hipokretin neuronok folyamatosan sérülhetnek. Így a kataplexia nélküli narkolepsziát a hipokretin neuronok kevésbé súlyos sérülése okozhatja, de mivel ilyen keveset tudunk a narkolepszia ezen formájáról, továbbra is lehetséges, hogy teljesen más oka van.

Lásd az új kezelések kifejlesztését a narkolepszia lehetséges új kezeléseinek legfrissebb eredményeiről.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom Fe, Gautvik KM, Sutcliffe JG. A hipokretinek: hipotalamusz-specifikus peptidek neuroexcitációs aktivitással. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. orexins és orexin receptorok: a hipotalamusz családja neuropeptidek és G fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. Cella 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. A HLA-DQB1*0602 homozigozitás növeli a narkolepszia relatív kockázatát, de nem a betegség súlyosságát két etnikai csoportban. Amerikai Modafinil narkolepszia multicentrikus vizsgálati csoportban. Szöveti Antigének 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. emelkedett anti-streptococcus antitestek a közelmúltban narkolepsziában szenvedő betegeknél. Alvás 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. A narkolepszia szezonális és a 2009-es H1N1 pandémiát követően fokozódott Kínában. Ann Neurol 2011; 70:410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. A 2009-es H1N1 pandémiás vakcinázási kampányt követően a gyermekkori narkolepszia gyakoribb előfordulása és klinikai képe Finnországban. PLoS egy 2012; 7:e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. AS03 adjuváns AH1N1 vakcina, amely a gyermekkori narkolepszia előfordulásának hirtelen növekedésével jár Finnországban. PLoS egy 2012; 7:e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, D ‘ Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz S, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. A narkolepszia fokozott kockázata gyermekeknél és felnőtteknél a pandémiás H1N1 oltás után Franciaországban. Agy 2013; 136: 2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. az alvászavar a kutya narkolepsziáját a hipokretin (orexin) receptor 2 gén mutációja okozza. Cella 1999; 98: 365-76.
10. BEUCKMANN CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. a poli-glutamin-ataxin-3 transzgén expressziója az orexin neuronokban narkolepszia-kataplexiát vált ki a patkányban. J Neurosci 2004; 24:4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, kalapács RE, Saper CB, Yanagisawa M. narkolepszia orexin knockout egerekben: az alvásszabályozás molekuláris genetikája. Cella 1999; 98:437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Viselkedési állapot instabilitás orexin knock-out egerekben. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Monoaminerg mechanizmusok és kísérleti kataplexia. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. A mediális prefrontális kéreg szerepe a kataplexiában. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Csökkent a hipokretin neuronok száma az emberi narkolepsziában. Neuron 2000; 27:469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. a mutáció korai megjelenés esetén narkolepszia és hipokretin peptidek általános hiánya az emberi narkolepsziás agyban. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. A dynorphin, NARP és orexin egyidejű elvesztése narkolepsziában. Neurológia 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Black J, Harsh J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. a cerebrospinális folyadék hipokretin mérésének szerepe a narkolepszia és más hiperszomniák diagnosztizálásában. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalizált veszteség hypocretin (orexin) sejtek narkolepszia nélkül kataplexia. Alvás 2009; 32: 993-8.
20. Andlauer O, Moore H 4., Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignot E. A kataplexia nélküli narkolepszia hipokretin (orexin) hiányának előrejelzői. Alvás 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, et al. A narkolepsziában szenvedő betegek T-sejtjei a hipokretin neuronok önantigénjeit célozzák meg. Természet. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. A HLA-DQA1*:02/DQB1*06-ot célzó autoreaktív CD4_ T-sejtek hiánya:02 korlátozott hipokretin / orexin eipitópok az 1. típusú narkolepsziában, ha az EliSpot kimutatja. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Anti-hipokretin receptor 2 autoantitestek hiánya Pandemrix utáni narkolepszia esetekben. PLoS Egy. 2017;12:e0187305.
24. Cogswell AC, et al. Az 1-es típusú narkolepsziában szenvedő gyermekeknél fokozott a T-sejt válasz az orexinekre. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.