a PBA patofiziológiája segített a terápiás kezelések irányításában. A jelenlegi uralkodó elméletek azt sugallják, hogy a PBA akkor fordul elő, amikor az agy érzelmi reakcióit moduláló idegpályák megszakadnak, különösen “az agyból (például a frontális lebenyekből) a kisagyig tartó” leszálló utak a Pontis alapja.”6 olyan orvosi rendellenesség vagy állapot, mint például a Parkinson—kór (PD), a sclerosis multiplex (MS), az amyotrophiás laterális szklerózis (ALS), az Alzheimer-kór (AD), a TBI és a stroke, amelyek ezen útvonalak megzavarását eredményezik, a PBA jellegzetes tüneteit eredményezhetik-akaratlan és ellenőrizhetetlen nevetés és/vagy sírás.4,7 a PBA-ban részt vevő elsődleges neurotranszmitterek a szerotonin és a glutamát, és a farmakológiai kezelések olyan gyógyszerekre összpontosítottak, amelyek modulálják ezeket a neurotranszmittereket.1,8,9
a PBA kezelése
az Off-Label terápiák áttekintése
2010-ig nem volt FDA által jóváhagyott gyógyszer a PBA indikációjával. A klinikusok következetesen több gyógyszercsoportot használtak off-label módon annak kezelésére. Az ilyen osztályokba tartozó gyógyszereket különböző központi idegrendszeri (CNS) állapotok kezelésére használják, és a szerotonin, glutamát vagy dopamin receptorokat célozzák meg.8 az off-label kábítószer-használathoz hasonlóan esettanulmányok és kis léptékű klinikai vizsgálatok is alátámasztják az ilyen alkalmazást a PBA – ban.10
triciklikus antidepresszánsok
a klasszikus triciklikus antidepresszánsokat (TCA-kat) általában a PBA kezelésére használják. A TCA-k alfa-1 adrenoreceptor antagonisták, hisztamin H1 receptor antagonisták, muszkarin receptor antagonisták, noradrenalin újrafelvétel gátlók, 5-HT újrafelvétel gátlók és 5-HT2A receptor antagonisták, különböző affinitással.11 minőségi indikátorként, hogy a PBA különbözik a depressziótól, a betegek a TCA-kra adott válaszai általában alacsonyabb TCA-dózisoknál fordulnak elő, mint a depresszióhoz.8,10 a PBA-tünetek megfigyelhető enyhítésének ideje szintén rövidebb lehet a depressziós tünetek TCA-k általi enyhítéséhez képest.12 a TCA-k korlátozott placebo-kontrollos vizsgálataival a PBA és a tipikusan alkalmazott alacsonyabb dózisok kezelésére 1 a TCA-k összehasonlító hatékonysága nem tisztázott. Bár az alacsonyabb dózisok csökkenthetik a kockázatokat, 13 a TCA-k jól ismert káros hatásai (ae) korlátozhatják azok alkalmazását a PBA kezelésében. Az antikolinerg hatások közé tartozik a homályos látás, székrekedés, szájszárazság, memóriazavar és vizeletretenció.14 egyéb káros mellékhatások közé tartozik a szedáció és a gyógyszerkölcsönhatások (pl. a citokróm P450 2D6 inhibitorok növelhetik a TCA-k szintjét).1,11 ezenkívül a QT-megnyúlás, az ortosztázis és a tachycardia potenciális kardiális kockázatai szintén korlátozhatják a TCA-k felírását a PBA-ra.14-17 a PBA kezelésére a PBA-ra általánosan alkalmazott TCA-k dózistartományai (pl. amitriptilin, imipramin és nortriptilin) a táblázatban vannak felsorolva 1.3,8,18
szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók
szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókat (SSRI-ket) is használnak címkén kívül a PBA kezelésére. Blokkolják a szerotonin újrafelvételét az idegi szinapszisokban azáltal, hogy szelektíven gátolják az 5-HT transzportert.19 a TCA-khoz hasonlóan az SSRI hatásosságának bizonyítéka a PBA kezelésében többnyire esettanulmányokra és kis léptékű klinikai vizsgálatokra korlátozódik.1 az SSRI-k relatív hatékonysága tehát a PBA kezelését illetően sem teljesen egyértelmű. A citalopram, az eszcitalopram és a szertralin esetében általánosan használt SSRI-k dózistartományait az 1.táblázat tartalmazza.3,8,18 SSRI-k használata esetén a gyakori AE-k közé tartozik a szájszárazság, a fejfájás, az álmatlanság és a szexuális funkciók hatásai, mint például az ejakuláció vagy az orgazmus nehézségei, a hüvelyi kenési nehézségek és a merevedési zavarok.20 A szerotoninra gyakorolt specifikus hatásuk miatt szem előtt kell tartani a szerotonin szindróma lehetséges gyógyszerkölcsönhatásait.20,21
Egyéb centrálisan ható szerek
egyéb gyógyszereket alkalmaztak a PBA kezelésére, elsősorban esettanulmányokban és korlátozott klinikai vizsgálatokban. Mirtazapin, reboxetin, venlafaxin), lamotrigin, karbidopa/levodopa, amantadin (az N-metil-D-aszpartát-érzékeny ionotrop glutamát receptor nem kompetitív inhibitoraként kifejtett hatása alapján).3,8
a vényköteles gyógyszerek címkén kívüli felírása törvényes orvosi gyakorlat, amelyet általában azokra az esetekre tartanak fenn, amikor nincs FDA által jóváhagyott terápia egy adott állapotra, vagy amikor a jóváhagyott terápiák hatástalanok, nem tolerálják vagy ellenjavallt egy adott beteg számára.22-24 gyógyszert felíró orvosnak és gyógyszerésznek biztosítania kell a betegek megfelelő oktatását és beleegyezését az off-label alkalmazásba.24 a PBA-val kapcsolatos gyógyszerek bármely off-label alkalmazása esetén az ajánlott és klinikailag körültekintő megközelítés az, hogy alacsony dózissal kezdjük, és fokozatosan titráljuk a kívánt terápiás előny elérése érdekében.1,8
az FDA által jóváhagyott terápia áttekintése: dextrometorfán és kinidin
jelenleg az egyetlen FDA által jóváhagyott gyógyszer a PBA kezelésére egy kapszula készítmény, amely kombinálja a dextrometorfán-hidrobromidot (20 mg) és a kinidin-szulfátot (10 mg). A kezdeti adag 1 kapszula naponta 7 napig, fenntartó adagként 1 kapszulára növelve 12 óránként.18 Az FDA először 2010 októberében hagyta jóvá, 25 a dextrometorfán / kinidin indikációval rendelkezik a PBA kezelésére a kiváltó ok meghatározása nélkül.18
farmakológia és hatásmechanizmus
a dextrometorfán, amelyet leggyakrabban köhögéscsillapítóként és megfázás elleni gyógyszerként alkalmaznak, központi idegrendszeri aktivitással rendelkezik mind az NMDA-érzékeny ionotrop glutamát receptor versenyképtelen antagonistájaként, mind pedig szigma-1 receptor agonistaként.26-28 ezek a cselekvések összhangban vannak a PBA patofiziológiájával kapcsolatos uralkodó elméletekkel.1,6,8,9 előzetes jelentések, amelyek a dextrometorfán PBA-ra gyakorolt hatékonyságát sugallták, további kutatásokat indítottak az állapot kezelésére.29,30
ahhoz, hogy a dextrometorfán kifejtse kívánt hatását, a gyógyszernek el kell érnie a központi idegrendszer idegi célpontjait. A dextrometorfán fiziokémiai tulajdonságai azonban korlátozzák annak felvételét. Orális alkalmazás esetén a dextrometorfán gyorsan metabolizálódik a citokróm P450 2D6 izoformával (CYP2D6) dextrorfánná, amelyet később glükuronidálnak, ami a dextrometorfán nagyon alacsony biohasznosulását eredményezi.31-34 a Dextrorfánnak köhögéscsillapító hatása van, és úgy gondolják, hogy ez a vegyület felelős a pszichoaktív tulajdonságokért az NMDA receptor iránti nagyobb affinitás alapján.35,36 a dextrometorfán orális biohasznosulásának növelése érdekében az egyik sikeres megközelítés a CYP2D6 metabolizmusának gátlása a CYP2D6 inhibitor, kinidin együttes alkalmazásával.33,37 a dextrometh-orphan kinidin egyidejű alkalmazásával történő metabolizmusának modulálására összpontosító klinikai vizsgálatok alátámasztották e megközelítés indokoltságát, és a dextrometorfán és kinidin viszonylag alacsony dózisú kombinációja lett a PBA-ra jóváhagyott kereskedelmi termék alapja.18,34,38
klinikai hatásosság
kettős-vak klinikai vizsgálatok alátámasztó adatokat szolgáltatnak a dextrometorfán/kinidin hatásosságáról a PBA kezelésében. Brooks és munkatársai 30 mg dextrometorfán és kinidin dózisban (naponta kétszer adagolva) vizsgálták a gyógyszerkombinációt ALS-ben szenvedő betegeknél, az egyes gyógyszerek összehasonlító csoportjaival önmagában.39 alany, akik a gyógyszereket kombinációban kapták, szignifikánsan nagyobb javulást mutattak a Center for Neuric Study-Lability Scale (CNS-LS) pontszámaiban 3,3 ponttal, mint a dextrometorfán önmagában és 3,7 ponttal, mint a kinidin önmagában legfeljebb 28 napig.39 az életminőség (QOL) és a kapcsolati skála minőségének javulását is megfigyelték a gyógyszerkombinációs csoportban az egyes gyógyszerekhez képest.39 egy SM-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a kombinációt (30 mg naponta kétszer adagolva) placebóval hasonlították össze 85 nap alatt.40 az ALS-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálathoz hasonlóan a kombinációs csoport statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenést mutatott a CNS-LS pontszámokban a placebóhoz képest, valamint statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a nevető vagy síró epizódok számában, a QOL-ban, a kapcsolatok minőségében és a fájdalom intenzitásának mértékében.40
a dextrometorfán/kinidin FDA jóváhagyását egy nagy, kontrollos vizsgálat alapján adták meg 326 SM-ben vagy ALS-ben szenvedő, klinikailag szignifikáns PBA-val rendelkező betegen. A betegeket placebóra vagy 2 adag dextrometorfán/kinidin, 30/10 mg vagy 20/10 mg-ra randomizálták, naponta kétszer adva. Minden vizsgálati csoport, beleértve a placebo csoportot is, alacsonyabb napi epizódarányt mutatott a PBA-ban és alacsonyabb CNS-LS pontszámokat a kiindulási értékhez képest (29.ábra). A vizsgálatot befejező 283 beteg közül a gyógyszerkombinációt mindkét dózisban kapó betegeknél alacsonyabb volt a PBA napi epizódaránya a placebóhoz képest; 46, 9% és 49, 0%-kal alacsonyabb a 30/10 mg-os, illetve a 20/10 mg-os dózissal kezelteknél. A gyógyszerkombinációt kapó betegek nagyobb csökkenést értek el a CNS-LS pontszámokban (-8,2 pont a 30/10 mg csoportban; -8,2 pont a 20/10 mg csoportban; -5,7 pont a placebo csoportban).29
figyelemre méltó, hogy az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) gyakorlati paraméterfrissítése az ALS-ben szenvedő betegek ellátásáról ajánlást tett a dextrometorfán/kinidin használatára az FDA jóváhagyása előtt. Az AAN azt javasolta, hogy ha az FDA jóváhagyja, és az AEs elfogadható, a dextrometorfán/kinidin B szintű ajánlásként mérlegelni kell a pseudobulbar affektus tüneteit ALS-ben szenvedő betegeknél.41 ezenkívül az SM-ben szenvedő egyének pszichiátriai rendellenességeinek értékeléséről és kezeléséről szóló 2014.évi aan-iránymutatás azt javasolta, hogy a dextrometorfán/kinidin esetleg hatékony és biztonságos legyen, és megfontolható legyen az SM-ben szenvedő betegek PBA-val történő kezelésében (C szint, 1. 2. osztályú vizsgálat).42
gyakori mellékhatások és óvintézkedések
a dextrometorfán/kinidin valószínűleg hosszabb ideig alkalmazható krónikus és progresszív neurológiai betegségekben, mint például AD, SM és PD, és elengedhetetlen, hogy a hosszú távú biztonságossági profil kedvező legyen. Egy Pioro és munkatársai által végzett vizsgálatban a 20/10 mg-os és 30/10 mg-os dextrometorfán/kinidin kezelési csoportok jól toleráltak voltak, alacsony megszakítási arány mellett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közül a dextrometorfán/kinidin csoportban a placebóhoz képest nagyobb arányban fordult elő elesés, szédülés és hasmenés.29 húgyúti fertőzésről is nagyobb gyakorisággal számoltak be a dextrometorfán/kinidin 30/10 mg csoportban, mint a placebo csoportban.29
a PBA dextrometorfán/kinidin kezelésének hosszabb távú biztonságosságát egy nyílt, 52 hetes, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták.43 összesen 553 beteget vontak be (40,3% – UK volt SM; 31,8%, ALS; 8,3%, stroke; 3.8%, TBI), és naponta kétszer 30/30 mg dextrometorfánnal/kinidinnel kezelték.43 a kezelés során a leggyakoribb mellékhatások a hányinger (24,8%), fejfájás (22,8%), szédülés (19,5%), esés (16,5%), hasmenés (16,3%), fáradtság (14,6%) és gyengeség (13,7%) voltak.43 ezek a hosszú távú mellékhatások összhangban vannak a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményeivel.
mivel a dextrometorfán a CYP2D6 szubsztrátja, a kinidin pedig a CYP2D6 és a p-glikoprotein inhibitora, fennáll a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége.44 dextrometorfán/kinidin készítmény alkalmazásakor javasolt a dezipramin, paroxetin és digoxin adagjának csökkentése. Ezeknek a gyógyszereknek az expozíciója jelentősen megnőhet, ha dextrometorfánnal/kinidinnel adják együtt. A dezipramin expozíció 8-szorosára, a digoxin és paroxetin expozíció pedig akár 2-szeresére is emelkedhet.18
a dextrometorfán potenciálisan kiválthatja a szerotonin szindrómát, egy potenciálisan halálos szindrómát, amelyet a neurotranszmitter, a szerotonin magas szintje jelent meg.21,45 kinidinnel kombinálva, amely gátolja a dextrometorfán metabolizmusát, figyelembe kell venni a szerotonin szindróma kockázatát. Ezért a dextrometorfán/kinidin kezelésben részesülő betegek a dextrometorfán/kinidin kezelés előtt és után 14 napig nem szedhetnek monoamin-oxidáz inhibitorokat.18 a QT-intervallum megnyúlásáról ismert kinidint a CYP3A4 is metabolizálja, és ezeket a tényezőket figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik CYP3A4-gátló gyógyszereket szednek, valamint olyan gyógyszereket, amelyek szintén meghosszabbíthatják a QT-intervallumot.46,47
a gyógyszerész szerepe a PBA-ban szenvedő betegek monitorozásában
oktassa a betegeket és a gondozókat a PBA-ról és a rendelkezésre álló kezelésekről
mivel a gyógyszerészi beavatkozások PBA-ra gyakorolt hatásáról szóló tanulmányokat még nem tették közzé, a szokásos gyógyszerészi betegellátási eljárások és a klinikai megítélés a legjobban szolgálják a betegeket. Alulismert állapotként a betegek és gondozóik oktatása a PBA-ról segíthet javítani az állapot megbélyegzésével kapcsolatos észleléseket és minimalizálni a társadalmi elvonulást. Ha a betegeket még nem vizsgálták PBA-ra, a gyógyszerészek javasolhatják a Pathological Laughter and Crying skála használatát, egy 18 tételes klinikai interjú értékelését, amelyet megfelelő egészségügyi szolgáltató adhat be.48 a CNS-LS eszköz, egy önállóan beadott 7 tételes kérdőív, amelyet általában a PBA klinikai vizsgálataiban használnak, szintén hasznos lehet, ha a kijelölt klinikai környezetben használják.49
a terápiás alternatívák, amelyek magukban foglalják mind a jóváhagyott, mind az off-label kezeléseket, a gyógyszerészek lehetnek és kell, hogy legyenek a betegek és gondozóik gyógyszerinformációjának elsődleges forrása. A gyógyszerészek szerepet játszanak abban is, hogy tanácsot adjanak a gyógyszert felíró orvosoknak a gyógyszerek megfelelő, címkén kívüli felhasználásáról.50 azokban az esetekben, amikor a betegek nem tudják lenyelni az egész kapszulát, a gyógyszerészek szakértelmüket arra is felhasználhatják, hogy szuszpenzióként folyékony készítményeket, például dextrometorfánt és kinidint alkossanak.51
segítse a betegeket/gondozókat a PBA-val való együttélés megküzdési stratégiáiban
a PBA megnyilvánulása negatívan befolyásolhatja a betegek és gondozóik QOL-intézkedéseit.52,53 PBA-ban szenvedő beteg hajlamosabb lehet a depresszióra, ennek megfelelő hajlandósággal antidepresszánsokat szedni magasabb arányban, mint a PBA nélküli kohorszok.54 Ez hatással lehet a PBA megfelelő farmakoterápiájának megválasztására.
az oktatás elengedhetetlen ennek az állapotnak a klinikai kezeléséhez. A betegeket és családtagjaikat tájékoztatni kell a PBA általános jellegéről, és a gyógyszerészek jó helyzetben vannak ahhoz, hogy a betegeket és a családtagokat a kezelés időtartamára vonatkozó elvárásokról tájékoztassák. Például TBI vagy stroke esetén a kezelés szükségessége csökkenhet, mivel a helyreállítás megtörténik és a neurológiai funkció helyreáll. Az SM, ALS, AD és PD esetében azonban progresszív és visszafordíthatatlan jellegük miatt valószínűleg hosszabb időtartamú kezelésre van szükség. Annak tanítása, hogy a PBA különbözik a depressziótól és más pszichiátriai rendellenességektől, minimalizálhatja a betegek és a családtagok érzelmi stresszét. A gyógyszerészek segíthetnek a betegeknek és a családtagoknak olyan tevékenységek vagy tényezők azonosításában, amelyek súlyosbítják a tüneteket, mint például a szorongás vagy a túlzott stressz. A PBA-t tapasztaló betegek gyakran alkalmazkodnak egy súlyos betegséghez, például ALS – hez, MS-hez, stroke-hoz vagy TBI-hez. Ezért egy Szakmaközi modellen belül a gyógyszerészek megerősíthetik a betegek és a családtagok számára a nem farmakológiai beavatkozások (pl. fizikai, mentális és spirituális gyakorlatok) elérhetőségét és integrálását a mindennapi életben az ilyen rendellenességek diagnosztizálása után.
Managed Care szempontok a PBA-ban
a managed care farmakoterápia értékelésének két elsődleges szempontja a költség és a hatékonyság. A kereskedelmi kombinált termék jelenlegi kiskereskedelmi költsége körülbelül 800 dollár 60 kapszula esetében, ami korrelál a 30 napos ellátással az ajánlott fenntartó adag 1 kapszula naponta kétszer. 55 ezért fenntartó dózisok esetén a hozzávetőleges költség évente 9600 dollárt jelent. A betegek költségeit olyan tényezők befolyásolják, mint a biztosítási fedezet és a gyártó esetleges pénzügyi támogatása. A farmakoterápia költsége azonban nem az egyetlen költség, amelyet figyelembe kell venni.
az egészségügyi ellátás összköltségeinek lehetséges megtakarítását a menedzselt ellátásban és más körülmények között is figyelembe kell venni. A TBI-ben szenvedő veteránok elemzésében Rudolph et al megállapította, hogy a teljes egészségügyi költségek a PBA tüneteinek növekvő súlyosságával emelkedtek.56 beteg CNS-LS pontszámok <13 volt az átlagos (6-os szórás) teljes egészségügyi költségek $2825 (5172$). Amikor a beteg CNS-LS pontszáma 13 és 20 között volt, az átlagos teljes egészségügyi költség körülbelül 900 dollárral 3721 dollárra emelkedett (6826 dollár). A CNS-LS pontszámmal rendelkező betegek esetében 21, Az átlagos teljes egészségügyi költség 5718 USD (7233 USD) volt, majdnem 3000 dolláros növekedés azoknál a betegeknél, akiknek pontszáma <13,56 a vizsgálat egyik zavaró tényezője a poszttraumás stressz zavar (PTSD) hiánya vagy jelenléte volt. A PTSD-vel diagnosztizált betegek lényegesen magasabbak voltak az egészségügyi költségek minden CNS-LS pontszám szintjén, mint a PTSD nélküli betegek.56 bár a hatókör és a méret, valamint a nagy szórás korlátozott, e tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a PBA kezelése csökkentheti az egészségügyi ellátás általános költségeit, és további vizsgálat szükséges a kérdés megválaszolásához.
míg a kereskedelmi kombinációs termék hatékonysága átment az FDA ellenőrzésén, néhány klinikus aggodalmát fejezte ki a közvetlen összehasonlító vizsgálatok hiánya miatt más potenciálisan olcsóbb terápiákkal, amelyeket a PBA-ra használtak; vagyis a TCA-k, SSRI-k és más termékek címkén kívüli használata, valamint a gyógyszermarketing általános hatása az egészségügyi költségekre.57-59 az itt idézett más tanulmányokhoz hasonlóan ez a tanulmány magában foglalta a gyártók támogatását és az alkalmazottak társszerzését. A gyártói támogatástól mentes vizsgálatok hiánya hasonló lehet más terápiás területekhez. Az iparági támogatás elismerése és a közzétett tanulmányokban való részvétel foglalkozik az átláthatósággal és az iparági támogatás lehetséges hatásaival kapcsolatos aggályokkal, amelyek segíthetik a klinikusokat a tájékozott döntések meghozatalában.60,61 a PBA esetében a klinikusok és a menedzselt gondozási szakemberek az ilyen döntéseket az off-label—használatú gyógyszerek korlátozott számú klinikai vizsgálatára és/vagy a nagyobb, gyártó által szponzorált klinikai vizsgálatokra, valamint általános klinikai ismereteikre alapozhatják.
következtetés
a PBA egy alulismert és alulkezelt állapot, amely több mint 2 millió embert érint az Egyesült Államokban. A kezelési lehetőségek közé tartozik a központilag ható gyógyszerek, például antidepresszánsok, valamint az FDA által jóváhagyott dextrometorfán és kinidin gyógyszerkombináció. További források a 2. táblázatban találhatók. Megfelelő oktatással a gyógyszerészek fontos szerepet játszhatnak a PBA farmakológiai kezeléseinek oktatásában, értékelésében és nyomon követésében, amelyek potenciálisan jobb eredményeket eredményezhetnek. Együttműködhetnek a betegekkel, gondozókkal és más egészségügyi szakemberekkel a PBA kezelésében.& ensp; szerzői jogviszony: Loma Linda Egyetem, Loma Linda, Kalifornia; Marshall B. Ketchum Egyetem, Fullerton, Kalifornia.
finanszírozási forrás: ezt a tevékenységet az Avanir Pharmaceuticals, Inc.független oktatási támogatása Támogatja.
szerzői közzétételek: Dr. Chen arról számolt be, hogy nincs releváns pénzügyi kapcsolata a kereskedelmi érdekekkel.
szerzői információk: az adatok elemzése és értelmezése; a kézirat kritikus felülvizsgálata fontos szellemi tartalom szempontjából; és felügyelet.
cím levelezés: [email protected].
1. Molnár A, Pratt H, Schiffer RB. Pseudobulbar hatás: a klinikai prezentációk, etiológiák és kezelések spektruma. Szakértő Rev Neurother. 2011;11(7):1077-1088. doi: 10.1586 / ern.11.68.
2. Hackett ML, Yang M, Anderson CS, Horrocks JA, a ház. Hackett ML, Szerk. Cochrane adatbázis Syst Rev. 2010; (2): CD003690. doi: 10.1002 / 14651858.CD003690. pub3.
3. Balakrishnan P, Rosen H. a pszeudobulbar okai és kezelése ischaemiás stroke-ban. Curr Kezelési Lehetőségek Cardiovasc Med. 2008;10(3):216-222.
4. Sauv WM. A pszeudobulbar hatás felismerése és kezelése. CNS spektrum. 2016;21 (S1): 34-44.
doi: 10.1017/S1092852916000791.
5. Munka SS, Colamonico JA, Bradley WG, Kaye RE. Pseudobulbar affect: alulismert és
alul kezelt neurológiai rendellenesség. Adv Ther. 2011;28(7):586-601. doi: 10.1007 / s12325-011-0031-3.
6. Parvizi J, Coburn KL, Shillcutt SD, Coffey CE, Lauterbach EC, Mendez MF. A kóros nevetés és sírás neuroanatómiája: az amerikai neuropszichiátriai Társulási Bizottság jelentése a kutatásról.
J Neuropszichiátria Clin Neurosci. 2009;21(1):75-87. doi: 10.1176 / jnp.2009.21.1.75.
7. Lapchak PA. Neuronális diszreguláció a stroke-hoz társuló pseudobulbar affektusban (PBA): diagnosztikai mérlegek és a jelenlegi kezelési lehetőségek. J Neurol Neurofiziol. 2015;6(5):323. doi: 10.4172/2155-9562.1000323.
8. Wortzel HS, Oster TJ, Anderson CA, Arciniegas DB. Patológiai nevetés és sírás: epidemiológia, patofiziológia és kezelés. Központi idegrendszeri gyógyszerek. 2008;22(7):531-545.
9. Ahmed a, Simmons Z. Pseudobulbar hatás: prevalencia és kezelés. A Clin Risk Manag. 2013;9:483-489. doi: 10.2147 / TCRM.S53906.
10. Rosen H. dextrometorfán / kinidin-szulfát pseudobulbar hatással. Kábítószer Ma (Barc). 2008;44(9):661-668. doi: 10.1358 / pont.2008.44.9.1258664.
11. Gillman PK. Triciklikus antidepresszáns farmakológia és terápiás Gyógyszerkölcsönhatások frissítve. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737-748. doi: 10.1038 / sj.bjp.0707253.
12. Arciniegas DB, Lauterbach EC, Anderson KE és mtsai. A pseudobulbar affect (PBA) differenciáldiagnózisa. A PBA megkülönböztetése a hangulat és az affektus zavarai között. Kerekasztal-megbeszélés menete. CNS spektrum. 2005;10(5):1-14.
13. Furukawa TA, McGuire H, Barbui C. Az alacsony dózisú triciklikus antidepresszánsok hatásainak és mellékhatásainak metaanalízise depresszióban: szisztematikus áttekintés. BMJ. 2002;325(7371):991. doi: 10.1136 / bmj.325.7371.991.
14. Trindade E, Menon D, Topfer L-a, Coloma C. A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókkal és triciklikus antidepresszánsokkal kapcsolatos káros hatások: metaanalízis. Can Med Assoc J. 1998; 159(10):1245-1252.
15. Pacher P, Kecskeméti V. új antidepresszánsok és antipszichotikumok kardiovaszkuláris mellékhatásai: új gyógyszerek, régi aggodalmak? Curr Pharm Des. 2004;10(20):2463-2475. doi: 10.2174/1381612043383872.
16. Blackwell B. az antidepresszáns gyógyszerek káros hatásai. 1. rész: monoamin-oxidáz inhibitorok és triciklikus szerek. Drogok. 1981;21(3):201-219. doi: 10.2165 / 00003495-198121030-00002.
17. Glassman AH. A triciklikus antidepresszánsok kardiovaszkuláris hatásai. Annu Rev Med. 1984;35(1):503-511. doi: 10.1146 / annurev. me.35.020184.002443.
18. Nuedexta . Aliso Viejo, CA: Avanir Pharmaceuticals, Inc; 2015. nuedexta.com/sites/default/files/pdfs/Prescribing_Information.pdf. hozzáférés szeptember 27, 2017.
19. Goodnick PJ, Goldstein BJ. Szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók affektív rendellenességekben – I. alapvető farmakológia. J Pszichofarmakol. 1998;12(4. kiegészítés): S5-S20. doi: 10.1177/0269881198012003021.
20. Ferguson JM. SSRI antidepresszáns gyógyszerek: káros hatások és tolerálhatóság. Prim Ellátás Társa J Clin Pszichiátria. 2001;3(1):22-27.
21. Boyer EW, Shannon M. a szerotonin szindróma. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120.
doi: 10.1056/NEJMra041867.
22. Walton SM, Schumock GT, Lee K-V, Alexander GC, Meltzer D, Stafford RS. A címkén kívüli felírással kapcsolatos jövőbeli kutatások prioritása: kvantitatív értékelés eredményei. Farmakoterápia. 2008;28(12):1443-1452. doi: 10.1592 / phco.28.12.1443.
23. Nagy EA, Miller FG, Pearson SD. Letérünk a címkéről anélkül, hogy letérnénk a pályáról. Arch Gyakornok Med. 2009;169(19):1745-1747. doi: 10.1001 / archinternmed.2009.314.
24. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, Graudins LV, Ward RL, Campbell TJ. A gyógyszerek címkén kívüli használata: konszenzusos ajánlások a megfelelőség értékelésére. Med J Aust. 2006;185(10):544-548.
25. Nuedexta (dextrometorfán-hidrobromid; kinidin-szulfát) kapszula. Az amerikai Food and Drug Administration honlapja. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/021879s000ltr.pdf. megjelent október 29, 2010. Hozzáférés Szeptember 29, 2017.
26. Tortella FC, Pellicano M, Bowery NG. Dextrometorfán és neuromoduláció: a régi gyógyszer új tevékenységeket köhög fel. Trends Pharmacol Sci. 1989;10(12):501-507.
27. Parsons CG, Gruner R, Rozental J, Millar J, Lodge D. Patch clamp vizsgálatok a memantin (1-amino-3,5-dimetiladamantán) N-metil-D-aszpartát receptor antagonizmus kinetikájáról és szelektivitásáról. Neurofarmakológia. 1993;32(12):1337-1350.
28. Musacchio JM, Klein M, Paturzo JJ. Effects of dextromethorphan site ligands and allosteric modifiers on the binding of (+)-3-(-3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine. Mol Pharmacol. 1989;35(1):1-5.
29. Pioro EP, Brooks BR, Cummings J, et al; Safety, Tolerability, and Efficacy Results Trial of AVP-923 in PBA Investigators. Dextromethorphan plus ultra low-dose quinidine reduces pseudobulbar affect. Ann Neurol. 2010;68(5):693-702. doi: 10.1002/ana.22093.
30. Dubovsky SL. Dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect. Clin Investig (Lond). 2014;4(6):549-554.
31. Schmid B, Bircher J, Preisig R, K ons A. polimorf dextrometorfán metabolizmus: oxidatív O-demetiláció együttes szegregációja a debrisoquin hidroxilációval. Clin Pharmacol Ther. 1985;38(6):618-624.
32. Duché JC, Quérol-Ferrer V, Barré J, Mésangeau M, Tillement JP. Dextrometorfán O-demetiláció és dextrorfán glükuronidáció egy francia populációban. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993;31(8):392-398.
33. Zhang Y, Britto Úr, Valderhaug KL, Wedlund PJ, Smith RA. Dextrometorfán: szisztémás hozzáférhetőségének növelése a citokróm p4502d6 alacsony dózisú kinidin-mediált gátlásával. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(6):647-655.
34. Pápa le, Khalil MH, Berg JE, Stiles M, Yakatan GJ, Sellers EM. A dextrometorfán farmakokinetikája egyszeri vagy többszöri kinidinnel kombinált adagolást követően kiterjedt és gyengén metabolizáló betegeknél. J Clin Pharmacol. 2004;44(10):1132-1142. doi: 10.1177/0091270004269521.
35. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Köhögéscsillapító gyógyszerek-múlt, jelen és jövő. Pharmacol Rev. 2014; 66(2): 468-512. doi: 10.1124 / pr.111.005116.
36. Reissig CJ, Carter LP, Johnson MW, Mintzer MZ, Klinedinst MA, Griffiths RR. Nagy dózisú dextrometorfán, egy NMDA antagonista, a klasszikus hallucinogénekhez hasonló hatásokat vált ki. Pszichofarmakológia (Berl). 2012;223(1):1-15. doi: 10.1007 / s00213-012-2680-6.
37. Schadel M, Wu D, Otton SV, Kalow W, eladók EM. A dextrometorfán és metabolitjainak farmakokinetikája emberben: a CYP2D6 fenotípus hatása és a kinidin gátlása. J Clin Pszichofarmakol. 1995;15(4):263-269.
38. Capon DA, Bochner F, Kerry N, Mikus G, Danz C, Somogyi AA. A CYP2D6 polimorfizmus és a kinidin hatása a dextrometorfán diszpozíciójára és köhögéscsillapító hatására emberben. Clin Pharmacol Ther. 1996;60(3):295-307. doi: 10.1016 / S0009-9236(96) 90056-9.
39. Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, et al; AVP-923 ALS tanulmányozócsoport. Pszeudobulbar-hatás kezelése ALS-ben dextrometorfánnal/kinidinnel: randomizált vizsgálat. Neurológia. 2004;63(8):1364-1370.
40. Panitch HS, Thisted RA, Smith RA, et al; pszeudobulbar befolyásolja a sclerosis multiplex vizsgálati csoportban. Randomizált, kontrollos dextrometorfán / kinidin vizsgálat pszeudobulbar hatás esetén sclerosis multiplexben. Ann Neurol. 2006;59(5):780-787. doi: 10.1002 / ana.20828.
41. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, et al; Az Amerikai Neurológiai Akadémia minőségi szabványokkal foglalkozó Albizottsága. Gyakorlati paraméterek frissítése: az amiotróf laterális szklerózisban szenvedő beteg gondozása: multidiszciplináris ellátás, tünetkezelés és kognitív/viselkedési károsodás (bizonyítékokon alapuló áttekintés): Az Amerikai Neurológiai Akadémia minőségi szabványokkal foglalkozó Albizottságának jelentése. Neurológia. 2009;73(15):1227-1233. doi: 10.1212 / WNL.0b013e3181bc01a4.
42. Minden SL, Feinstein a, Kalb RC, et al; Az Amerikai Neurológiai Akadémia iránymutatás-fejlesztési Albizottsága. Bizonyítékokon alapuló iránymutatás: a pszichiátriai rendellenességek értékelése és kezelése SM-ben szenvedő egyéneknél: az Amerikai Neurológiai Akadémia iránymutatás-fejlesztési Albizottságának jelentése. Neurológia. 2014;82(2):174-181. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000013.
43. Pattee GL, Wymer JP, Lomen-Hoerth C, Appel SH, Formella AE, pápa Le. Nyílt, multicentrikus vizsgálat a dextrometorfán/kinidin biztonságosságának értékelésére pseudobulbar-affektusban szenvedő betegeknél, amelyek számos mögöttes neurológiai állapothoz kapcsolódnak. Curr Med Res Opin. 2014;30(11):2255-2265.
doi: 10.1185/03007995.2014.940040.
44. Schoedel KA, Morrow SA, eladók EM. A dextrometorfán/kinidin biztonságosságának és hatásosságának értékelése pseudobulbar affect kezelésében. Neuropszichiátriai Kezelés. 2014;10:1161-1174.
doi: 10.2147/NDT.S30713.
45. Schwartz AR, Pizon AF, Brooks de. Dextrometorfán által kiváltott szerotonin szindróma. Clin Toxicol. 2008;46(8):771-773.
46. Roden DM, Thompson KA, Hoffman BF, Woosley RL. A kinidin által kiváltott arrhythmiák klinikai jellemzői és alapvető mechanizmusai. Cardiol Vagyok. 1986; 8 (1, A kiegészítés):73a-78A.
47. Damkier P, Hansen LL, Brosen K. A diklofenak, diszulfiram, itrakonazol, grépfrútlé és eritromicin hatása a kinidin farmakokinetikájára. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):829-838.
48. Robinson RG, Parikh RM, Lipsey JR, Starkstein SE, Ár TR. Kóros nevetés és sírás stroke után: mérési skála és kettős-vak kezelési vizsgálat validálása. J Pszichiátria Vagyok. 1993;150(2):286-293. doi: 10.1176 / ajp.150.2.286.
49. Moore SR, Gresham LS, Bromberg MB, Kasarkis EJ, Smith RA. Az affektív labilitás önjelentési mértéke. J Neurol Idegsebészeti Pszichiátria. 1997;63(1):89-93. doi: 10.1136 / JNNP.63.1.89.
50. Bass R, Bentley JP, McCaffrey DJ, sziklák mint, Banahan BF. A kapcsolat minőségére gyakorolt észlelt hatás szerepe a gyógyszerészek hajlandóságában befolyásolni az indikáción alapuló, címkén kívüli felírási döntéseket.
Soc Sci Med. 2015;132:181-189. doi: 10.1016 / j. socscimed.2015.03.028.
51. Wahler RG, Reiman AT, Schrader JV. Összetett dextrometorfán-kinidin szuszpenzió alkalmazása pseudobulbar hatással hospice betegeknél. J Palliat Med. 2017;20(3):294-297. doi: 10.1089 / jpm.2016.0277.
52. Colamonico J, Formella a, Bradley W. Pseudobulbar hatás: a betegség terhe az USA-ban. Adv Ther. 2012;29(9):775-798. doi: 10.1007 / s12325-012-0043-7.
53. Brooks BR, Crumpacker D, Fellus J, Kantor D, Kaye RE. PRISM: új kutatási eszköz a pseudobulbar prevalenciájának felmérésére befolyásolja a tüneteket neurológiai körülmények között. Zhang XY, Szerk. PLoS Egy. 2013; 8(8): e72232. doi: 10.1371 / folyóirat.pone.0072232.
54. Strowd RE, Cartwright MS, Okun MS, Haq I, Siddiqui ms. Pseudobulbar affect: prevalencia és az életminőség hatása mozgászavarokban. J Neurol. 2010;257(8):1382-1387. doi: 10.1007 / s00415-010-5550-3.
55. Nuedexta árak, kuponok és betegsegítő programok. Drugs.com weboldal. drugs.com/price-guide/nuedexta. hozzáférés október 2, 2017.
56. Rudolph JL, Fonda JR, Hunt PR, et al. A pseudobulbar társulása befolyásolja a tüneteket az életminőséggel és az egészségügyi költségekkel a traumás agysérülésben szenvedő veteránoknál. J Befolyásolja A Diszordot. 2016;190:150-155.
doi: 10.1016/j.jad.2015.10.003.
57. Meininger V. az érzelmi labilitás kezelése ALS-ben. Lancet Neurol. 2005;4(2):70. doi: 10.1016 / S1474-4422 (05) 00970-1.
58. Pollack A. egy betegség forgalmazása, valamint egy gyógyszer a kezelésére. A New York Times honlapja. nytimes.com/2005/05/09/business/health/marketing-a-disease-and-also-a-drug-to-treat-it.html. megjelent május 9, 2005. Hozzáférés Október 2, 2017.
59. Johnston SC, Hauser SL. Marketing és drogköltségek: Ki nevet és sír? Ann Neurol. 2007;61(2): A11-A12. doi: 10.1002 / ana.21100.
60. Ross JS, bruttó CP, Krumholz HM. Az átláthatóság előmozdítása a gyógyszeripar által támogatott kutatásokban. Am J Közegészségügyi. 2012;102(1):72-80. doi: 10.2105 / AJPH.2011.300187.
61. Lundh a, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. iparági szponzorálás és kutatási eredmény. In: Lundh A, szerk. Cochrane szisztematikus áttekintések adatbázisa. Chichester, Egyesült Királyság: John Wiley & Sons, Ltd; 2017.