FASPS SymptomsEdit
míg a fejlett alvási és ébredési idő viszonylag gyakori, különösen az idősebb felnőttek körében, a szélsőséges fázis előre jellemző családi előrehaladott alvási fázis szindróma (más néven familiáris előrehaladott alvási fázis rendellenesség) ritka. A FASPS-ben szenvedő egyének 4-6 órával korábban alszanak és ébrednek fel, mint az átlagos népesség, általában 7:30-tól 4:30-ig alszanak. Emellett szabadon futó cirkadián periódusuk 22 óra, ami lényegesen rövidebb, mint az átlagos emberi periódus, amely valamivel több, mint 24 óra. A FASPS-hez kapcsolódó rövidített időszak rövidített aktivitási időszakot eredményez, ami korábban elalszik és eltolódik. Ez azt jelenti, hogy a FASPS-ben szenvedő egyéneknek el kell halasztaniuk az alvás kezdetét, és minden nap ellensúlyozniuk kell a 24 órás napot. Ünnepnapokon és hétvégén, amikor az átlagember alvási fázisa késik a munkanap alvási fázisához képest, a FASPS-szel rendelkező egyének tovább haladnak az alvási fázisban.
az alvás szokatlan időzítésén kívül a FASPS-betegek normális minőségű és mennyiségű alvást tapasztalnak. Mint az Általános ASPD, ez a szindróma eredendően nem okoz negatív hatásokat, azonban, az alváshiányt társadalmi normák szabhatják ki, amelyek miatt az egyének társadalmilag elfogadhatóbb időre késleltetik az alvást, ami alvásvesztést okoz a szokásosnál korábbi ébredési idő miatt.
egy másik tényező, amely megkülönbözteti a FASPS-t más előrehaladott alvási fázisú rendellenességektől, az erős családi hajlam és az egész életen át tartó kifejezés. Az érintett vonalak tanulmányai azt találták, hogy a közvetlenül rokon családtagok körülbelül 50%-a tapasztalja a FASPS tüneteit, ami autoszomális domináns tulajdonság. A FASPS diagnózisa genetikai szekvenálási elemzéssel igazolható a rendellenességet okozó genetikai mutációk felkutatásával. Az alvás-és ébrenlét-ütemezéssel és az erős fényterápiával végzett kezelés arra használható, hogy megpróbálja késleltetni az alvási fázist egy hagyományosabb időkeretre, azonban a FASPS kezelése nagyrészt sikertelennek bizonyult. Erős fény expozíció este (7:00 és 9 között:00), a késleltetési zónában, amint azt a fázisválasz görbe jelzi a fényre, kimutatták, hogy késlelteti a cirkadián ritmust, ami későbbi alváskezdést és eltolódást eredményez FASPS-ben vagy más előrehaladott alvási fázis rendellenességben szenvedő betegeknél.
DiscoveryEdit
1999-ben Louis PT Anonitiek tanulmányt végzett a Utah-i Egyetemen, amelyben megalkotta a családi előrehaladott alvási fázis rendellenességét, miután azonosította azokat az egyéneket, akiknek genetikai alapja van egy előrehaladott alvási fázisnak. A vizsgálat során először vizsgált beteg “a kora esti álmosság” és a “kora reggeli ébredés” letiltásáról számolt be; hasonló tüneteket jelentettek családtagjainál is. A kezdeti beteg beleegyező rokonait értékelték, valamint két további családból származókat. Az alanycsaládok klinikai történeteit, alvási naplóit és aktigráfiai mintáit egy örökletes cirkadián ritmus variáns meghatározására használták, amely egy rövid endogén (azaz belső eredetű) periódushoz kapcsolódik. Az alanyok az alvás-ébrenlét ritmusának olyan fázisát mutatták be, amely nemcsak a kontroll alanyoktól különbözött, hanem az alvás-ébrenlét ütemezését is, amelyet széles körben szokásosnak tekintenek. Az alanyokat a Horne-ons kérdőív segítségével is értékeltük, strukturált önértékelési kérdőív, amelyet az emberi cirkadián ritmusok reggel-egyenletességének meghatározására használnak. Az érintett személyek első fokú rokonainak Horne-Enterprises-pontszáma magasabb volt, mint a házaspárok és a független kontrollal nem rendelkező alanyokéé. Míg a reggeli és esti preferenciák nagy része örökölhető, a FASPS-t okozó allélról feltételezték, hogy mennyiségileg nagyobb hatással van az óra működésére, mint a gyakoribb genetikai variációk, amelyek befolyásolják ezeket a preferenciákat. Ezenkívül az alanyok cirkadián fázisát a plazma melatonin és a test maghőmérsékletének mérésével határozták meg; ezek a ritmusok mindkét fázisban 3-4 órával előrehaladtak a FASPS alanyokban a kontroll alanyokhoz képest. A PT Ancinnek csoport a három fasps nemzetség törzskönyvét is elkészítette, amely az alvási fázis előrehaladásának egyértelmű autoszomális domináns átvitelét jelezte.
2001-ben Phyllis C. Zee kutatócsoportja fenotípusosan jellemzett egy további családot, amelyet ASP-k érintettek. Ez a tanulmány magában foglalta az alvás/ébrenlét mintázatának elemzését, a napi preferenciákat (Horne-ons kérdőív segítségével), valamint az érintett család törzskönyvének elkészítését. A megállapított ASPS kritériumokkal összhangban az alany alvási architektúrájának értékelése azt jelezte, hogy az előrehaladott alvási fázis a cirkadián időzítés megváltoztatásának volt köszönhető, nem pedig az alvás homeosztázisának exogén (azaz külsőleg származó) megzavarásának, az alvásszabályozás mechanizmusának. Továbbá, az azonosított család olyan volt, amelyben minden generációban jelen volt egy ASPS-érintett tag; összhangban a PT Anconstrictek csoport korábbi munkájával, ez a minta arra utal, hogy a fenotípus egyetlen génként szegregálódik autoszomális domináns öröklési móddal.
2001-ben a PT Anonitsek és Ying-Hui Fu kutatócsoportjai közzétették az előrehaladott alvási fázist tapasztaló alanyok genetikai elemzését, amely a fasps viselkedési fenotípus előállításában mutációt von maga után a per2 CK1-kötő régiójában. A FASPS az első olyan rendellenesség, amely az ismert magóragéneket közvetlenül összekapcsolja az emberi cirkadián alvászavarokkal. Mivel a PER2 mutáció nem kizárólag felelős a FASPS okozásáért, a jelenlegi kutatások folytatták az esetek értékelését a rendellenességhez hozzájáruló új mutációk azonosítása érdekében.
mechanizmusok (Per2 és CK1)Szerkesztés
két évvel azután, hogy beszámoltak a FASPS felfedezéséről, a PT Aptok és Fu csoportjai közzétették a fasps-sel rendelkező család genetikai szekvenálási analízisének eredményeit. Genetikailag feltérképezték a FASPS lókuszt a 2Q kromoszómára, ahol akkor nagyon kevés emberi genom szekvenálás állt rendelkezésre. Így azonosították és szekvenálták az összes gént a kritikus intervallumban. Ezek egyike a Period2 (Per2) volt, amely egy emlős gén, amely elegendő a cirkadián ritmusok fenntartásához. A hPer2 gén szekvenálása (a ‘ H ‘ humán törzset jelöl, szemben a Drosophila vagy egér törzsekkel) szerin-glicin pont mutációt tárt fel a Hper2 fehérje kazein-kináz I (CK1) kötő doménjében, amely in vitro a hPER2 hipofoszforilációját eredményezte. A hper2 hipofoszforilezése megzavarja a transzkripciós transzlációs (negatív) visszacsatolási hurkot (ttfl), amely a hper2 fehérje stabil termelésének szabályozásához szükséges. Egy wildtype egyénben a Per2 mRNS-t átírják és lefordítják, hogy PER2 fehérjét képezzenek. A PER2 fehérje nagy koncentrációja gátolja a Per2 mRNS további transzkripcióját. A CK1 szabályozza a PER2 szintet azáltal, hogy kötődik a fehérje CK1 kötőhelyéhez, lehetővé téve a foszforilációt, amely jelzi a fehérje lebomlását, csökkentve a fehérje szintjét. Amint a fehérjék foszforilálódnak, a PER2 szint ismét csökken, és a Per2 mRNS transzkripció folytatódhat. Ez a negatív visszacsatolás szabályozza ezen cirkadián óra komponensek szintjét és expresszióját.
A hPER2 megfelelő foszforilezése nélkül a CK1 kötőhelyen mutáció esetén kevesebb Per2 mRNS átíródik, és az időtartam Kevesebb, mint 24 órára rövidül. A foszforilációs zavar miatt rövidített periódusú egyének egy 24 órás Világos-Sötét ciklusba vonulnak, ami fázis előrehaladáshoz vezethet, ami korábbi alvási és ébrenléti mintákat okozhat. A 22 órás periódus azonban nem teszi szükségessé a fáziseltolódás, de az eltolódás megjósolható attól függően, hogy az alany mikor van kitéve az ingernek, fázisválasz görbén (PRC) megjelenítve. Ez összhangban van a CK1 (a CK1 család egyedülálló tagja) emlősökben a TTFL-ben betöltött szerepével kapcsolatos vizsgálatokkal, és több vizsgálatot végeztek a Per2 átirat meghatározott régióinak vizsgálatával. 2005-ben a Fu ‘ s és a PT Apt) laborjai beszámoltak egy mutáció felfedezéséről a cki-ban (a CK1 funkcionálisan redundáns formája a Per2 foszforilációs folyamatában), amely szintén fasps-t okozott. Az A – G missense mutáció treonin-alanin változást eredményezett a fehérjében. Ez a mutáció megakadályozta a PER2 megfelelő foszforilációját. Mind a PER2 kötődoménjének mutációjára, mind a CKI-ben a FASPS okaként fellépő mutációra vonatkozó bizonyítékot megerősíti a FASPS fenotípus hiánya vad típusú egyedekben, valamint ezen mutáns egyedek cirkadián fenotípusának megfigyelt változása in vitro, valamint az említett mutációk hiánya az összes vizsgált kontroll alanyban. Az emberi mutációt hordozó gyümölcslegyek és egerek szintén kóros cirkadián fenotípusokat mutattak, bár a mutáns legyeknek hosszú cirkadián periódusuk volt, míg a mutáns egereknek rövidebb periódusuk volt. A legyek és az emlősök közötti genetikai különbségek, amelyek ezt a különbséget okozzák cirkadián fenotípusok nem ismertek. Legutóbb a PT Ancitsek és a Fu további vizsgálatokról számolt be a humán per2 S662g mutációról és az emberi mutációt hordozó egerek generációjáról. Ezeknek az egereknek a cirkadián periódusa majdnem 2 órával rövidebb volt, mint a vadon élő állatoknak állandó sötétség alatt. A per2 S662g mutáción végzett cki-Dózistanulmányok azt mutatták, hogy a per2 kötőhelyétől függően, amellyel a CK1-et a CK1-vel kölcsönhatásba lép, a CK1 – et a Per2 gén hipo-vagy hiperfoszforilációjához vezethet.