Alzheimer-kór

meghatározás

eredetileg Dr. Alois Alzheimer írta le 1907-ben az Alzheimer-kór (AD) a demencia leggyakoribb oka.Az 1,2 AD-t patológiásan az agykéregben található plakkok és neurofibrilláris gubancok (NFT) határozzák meg. A plakkok és gubancok szinaptikus diszfunkcióval, neuronális degenerációval és progresszív kognitív hanyatlással (AD demencia) járnak.

vissza az elejére

epidemiológia és genetika

epidemiológia és kockázati tényezők

becslések szerint 5,5 millió ember az Egyesült Államokban AD.2 60 éves korban az AD prevalenciája körülbelül 1%. Ezt követően minden 5 éves korban az AD prevalenciája megközelítőleg megduplázódik, elérve a 30-50% – ot 85,2 éves korra a nőket jobban érinti, mint a férfiakat, majdnem 2:1 arányban, részben a 70 évnél idősebb nők nagyobb népessége miatt; a prevalencia azonban a nőknél még a hosszú élettartam statisztikai korrekciója után is magasabb.2 egyéb jelentett kockázati tényezők közé tartozik az alacsonyabb szintű intelligencia és az általános iskolai végzettség, a kis fejméret és a betegség családtörténete.2 potenciálisan megelőzhető kockázati tényezők közé tartozik a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a mozgásszegény életmód, a dohányzás és az elhízás.3 a fejsérülés a férfiak AD kockázati tényezőjeként is szerepet játszik.2 az AD-betegek gondozásának költsége az Egyesült Államokban évente több mint 183 milliárd dollárra becsülhető, és növekszik.2

genetika

az AD kockázatának körülbelül 70% – a egy adott életkorban a genetikának tulajdonítható. Az AD leggyakoribb genetikai kockázati tényezője az apolipoprotein E (ApoE) gén e4 allélja, amely az AD-ben szenvedő egyének körülbelül 50% – ában van jelen.4 az e4 heterozigóta megháromszorozza az AD kockázatát a nem hordozókhoz képest; a homozigóták hétszeres kockázattal rendelkeznek. Más kevésbé elterjedt kockázati géneket és családi tendenciákat is azonosítottak.4
az amiloid prekurzor fehérje (APP, a 21.kromoszómán), a presenilin 1 (PS1, 14. kromoszóma) és a presenilin 2 (PS2, 1. kromoszóma) génjeinek mutációi autoszomális domináns korai AD-t okoznak. Ezek a mutációk teszik ki a családi középkorú AD többségét, de az összes AD eset kevesebb mint 5% – át képviselik. A Sortilin 1 (SorL1) mutációk későn megjelenő AD-t okoznak.4

vissza az elejére

patofiziológia

az AD alapvető neuropatológiai megállapításai közé tartoznak az extracelluláris amiloid plakkok, az intracelluláris NFT-k, a szinaptikus romlás és a neuronális halál.1 a hippokampusz Granulovakuoláris degenerációja és az erek amiloid lerakódása (congophil angiopathia) szintén megfigyelhető a szöveti vizsgálat során, de a diagnózishoz nem szükségesek.4 az “amiloid kaszkád” hipotézis azt állítja, hogy az amiloid plakkok zavarják a szinaptikus aktivitást, és egy sor downstream hatást indítanak el, amelyek fokozódó inter – és intraneuronális diszfunkciót és végső soron sejthalált okoznak.4

amiloid plakkok

bár az amiloid plakkok összetételük szerint alosztályozhatók, mindegyik tartalmazza az amiloid fehérje (a) formáját. Aß egy aminosav peptid által alkotott proteolitikus hasítás ALKALMAZÁS által β -, illetve γ-secretase. Ennek a hasításnak a fő termékei a 6-1-40 és a 1-42. Az A-1 – 42 relatív többlete hajlamosít az amiloid aggregációra oligomerekké és fibrillákká, amelyek amiloid plakkokká alakulnak.4,5 az amiloidnak az AD patofiziológiában betöltött fontos szerepe abból adódik, hogy az APP, PS1, PS2, SorL1 és ApoE által kódolt fehérjék mind kapcsolatban állnak az amiloid képződésével, feldolgozásával és/vagy kereskedelmével. Számos bizonyíték azonban arra utal, hogy az amiloid plakkok nem az AD elsődleges okai. Az amiloid plakkterhelés (a) kognitív szempontból normális felnőtteknél fordul elő, (b) nem korrelál az AD demenciában szenvedő egyének kognitív károsodásának mértékével, (c) egyes AD egérmodellekben kognitív javulással jár.5

neurofibrilláris gubancok

a tau, a mikrotubulusok összeszerelésében részt vevő fehérje elengedhetetlen a normális axonális növekedéshez és az idegsejtek fejlődéséhez. A hiperfoszforilált tau fehérje azonban spirális fonalas NFT-be aggregálódik, amelyek elsősorban a mesialis temporális lebeny (különösen a hippocampus), az oldalsó parietotemporális régió és a frontális asszociációs kéregek neuronjaiban helyezkednek el. Az NFT kritikus szerepét az AD patofiziológiában a tau NFT elhelyezkedése és sűrűsége, valamint az AD demencia tünetei és súlyossága közötti korreláció sugallja.4 ezenkívül néhány tanulmány kimutatta, hogy az A-alapú oligomerek nem mérgezőek, kivéve, ha a Tau is jelen van.5

Neuron-és Szinapszisvesztés

az idegsejt-halál és a szinapszisvesztés eloszlása hasonló az NFT-hez.4 tipikus AD-ben a neuronok halála a Meynert nucleus basalis-ban az acetilkolin (Ach) hiányához vezet, amely a memóriában részt vevő neurotranszmitter. Ez a kolinerg hiány a legtöbb jelenlegi kezelés célja. Az agytörzsben a medián raphe és a locus ceruleus neuronok elvesztése a szerotonin és a noradrenalin hiányához vezet. A kóros agyi szerotonerg és adrenerg aktivitás valószínűleg hozzájárul a DISZFORIÁHOZ és az álmatlansághoz AD-ben.6

vissza az elejére

jelek és tünetek

az AD progresszív demenciát okoz, amelyben az új emlékek kialakításának nehézsége jellemzően a legkorábbi és legjelentősebb megnyilvánulás. Kezdetben csak a közelmúlt emlékei veszítenek el (néha “rövid távúnak” nevezik), de a távoli memóriát a betegség során egyre inkább befolyásolja.
a parietális és temporális lebeny diszfunkció egyéb jeleinek és tüneteinek száma és súlyossága általában növekszik a betegség folyamán. Nyelvi zavarok (pl., szavak keresése) előfordulhat az AD demencia korai jellemzőjeként, és jelentősen zavarhatja a kommunikációt, mivel a beteg szókincse és megértése elszegényedik. A térbeli dezorientáció Elveszett tárgyakhoz és navigálási nehézségekhez vezet. Az Acalculia nyilvánvalóvá válhat, hogy képtelen fenntartani a csekkfüzetet vagy a háztartási számlákat. Az Apraxia képtelenség gyakorlott motoros feladatok elvégzésére, például fogmosásra vagy távirányító használatára. Bár ezek a klasszikus AD tünetek a hátsó agyi diszfunkciónak tulajdoníthatók, az AD demencia általában frontális (végrehajtó) diszfunkciót okoz még a betegség korai szakaszában. Az AD egyes változatai túlsúlyban vannak nem memória tünetek, beleértve a súlyos visuospatial diszfunkciót (posterior corticalis atrophia vagy Benson variáns), nyelvi problémák (szemantikai afázia) vagy viselkedési diszfunkció (frontális változat).4,7
az AD demenciában szenvedő betegek túlnyomó többsége viselkedési problémákat mutat a betegség lefolyása során.8 a depresszió, az alvászavar és / vagy az apátia Korán jelen lehet. A pszichotikus tünetek, a pszichomotoros izgatottság, a verbális és fizikai agresszió és a nem megfelelő szexuális viselkedés általában a demencia későbbi szakaszaiban jelentkeznek.9 Az AD előrehaladott stádiumában néhány betegnél motoros tünetek is kialakulnak, mint például tremor, járászavar, vizeletinkontinencia és myoclonus. A rohamok az AD-ben szenvedő betegeknél is gyakoribbak, mint az életkornak megfelelő kontrollokban. Az AD végső stádiuma vegetatív állapot, amelyben a céltudatos agyi aktivitás nem nyilvánvaló.

vissza az elejére

diagnózis

klinikai diagnózis

1984-ben a National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke és az Alzheimer-kór és a kapcsolódó betegségek Szövetsége (NINCDS-ADRDA) létrehozott diagnosztikai kritériumok célja, hogy javítsa a kutatás homogenitását és klinikai pontosságát AD diagnózis.7,10 bár a diagnosztikai kritériumok meghatározása kritikus előrelépés volt, az AD diagnózisok maximális specificitása e keretrendszer szerint kevesebb, mint 90%, és a végleges diagnózis (az amiloid plakkok és a tau gubancok kimutatása) csak biopsziával vagy boncolással lehetséges.
bár nómenklatúrájuk és pontos meghatározásaik továbbra sem tisztázottak, három megkülönböztethető klinikai fázis van az AD patológiában szenvedő egyéneknél (lásd 1. táblázat): tünetmentes (normális megismerés), prodromális vagy enyhe kognitív károsodás (MCI) az AD miatt (a tünetek jelen vannak, de nem elég súlyosak ahhoz, hogy demenciát okozzanak), valamint AD demencia (a tünetek elég súlyosak ahhoz, hogy zavarják a napi tevékenységeket). Egyre nyilvánvalóbb, hogy az AD tünetmentes fázisa több évig is eltarthat. A progresszió ezeken a klinikai szakaszokon keresztül nemlineáris, és úgy tűnik, hogy befolyásolja a plakkok és gubancok sűrűsége és eloszlása, valamint számos más tényező.

az MCI (prodromális) a betegség olyan szakaszát jelenti, amelyben a mért kognitív teljesítmény abnormális, de nem olyan gyenge, hogy befolyásolja a beteg szokásos életmódját és tevékenységét. Az MCI-ben szenvedő egyéneknél sokkal nagyobb a demencia kialakulásának kockázata, mint a normál megismerésű egyéneknél. A standardizált neuropszichológiai vizsgálat nagyon hasznos ebben a prodromális szakaszban, mivel az ilyen vizsgálatok segíthetnek megkülönböztetni a normális öregedést és a rendellenes kognitív hanyatlást. A neuropszichológiai tesztelés egy kiindulási mérést is nyújthat a jövőbeli kognitív teljesítmény összehasonlításához, és segíthet megkülönböztetni az AD (AD-MCI) miatti MCI-t a nem AD-vel kapcsolatos MCI-től.7 nem minden MCI-ben szenvedő ember fejlődik demenciába, és egyre több bizonyíték utal arra, hogy a megelőzhető kockázati tényezők (lásd Epidemiológia) fontos szerepet játszanak annak meghatározásában, hogy valaki előrehalad-e az AD-MCI-ből az AD demenciába. Az AD-MCI-ről az AD demenciára történő progresszió kockázatát előrejelző egyéb jellemzők közé tartozik a mesialis temporális atrófia, a felismerési memória meghibásodása neuropszichológiai teszteken, ApoE4 státusz, parietotemporális hipometabolizmus az FDG-PET-en (lásd képalkotó vizsgálatok), és AD-típusú cerebrospinális folyadék (CSF) eredmények (Lásd laboratóriumi vizsgálatok).4,7

differenciáldiagnózis

65 éves vagy annál idősebb egyéneknél az AD utáni demencia leggyakoribb okai a Lewy-testbetegség (LBD) és a cerebrovascularis betegség (VaD). Mind az LBD, mind a VaD tünetei átfedésben vannak az AD tüneteivel. Ezenkívül az LBD és a VaD patológiát gyakran az AD patológiával kombinálják a boncolási mintákban. Fiatalabb betegeknél a frontotemporális lobar degeneráció (ftld) és a krónikus alkoholfogyasztásból származó demencia szintén gyakori.11 ezen entitások többsége megkülönböztethető az AD-től a részletes klinikai anamnézis, a gondos vizsgálat és a diagnosztikai kritériumok figyelembevétele révén. Potenciálisan kezelhető állapotok, amelyek utánozhatják vagy súlyosbíthatják az AD demenciát, a depresszió, a hypothyreosis, a B12-vitaminhiány, a hypocalcaemia, a neurosyphilis (endémiás régiókban) és a normál nyomású hydrocephalus. Bizonyos gyógyszerek, különösen azok, amelyek antikolinerg, amnesztikus vagy nyugtató tulajdonságokkal rendelkeznek, kognitoxikusak lehetnek.12 A nem AD etiológiára utaló tüneteket és jeleket a 2.táblázat sorolja fel.

képalkotó vizsgálatok

strukturális agyi képalkotás nem kontraszt komputertomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) ajánlott a demencia értékelésében, mivel a betegek körülbelül 5% – ánál okozati szerkezeti rendellenességek vannak, amelyek egyébként kimutathatatlanok.13 az MRI a jobb térbeli felbontása miatt érzékenyebb, mint a CT a vadra, a daganatra és az atrófiára.
a közelmúltig a nem AD elváltozások bizonyítékainak kimutatása volt az egyetlen szerep a strukturális képalkotásban. A legújabb előrelépések azonban hasznos képalkotó biomarkereket eredményeztek az AD-ben. A hippocampus és a közeli mesialis temporális struktúrák aránytalan atrófiája még prodromális / MCI AD esetén is gyakori, és MRI-n kimutatható. A hippokampusz térfogatának automatizált volumetrikus mérései összehasonlíthatók a normatív adatokkal annak becslésére, hogy az egyén hippokampuszának mérete hogyan viszonyul a korcsoportjuk többi tagjához. Ez a fajta MRI elemzés körülbelül 85% – ban érzékeny és specifikus az AD-re, de még nem széles körben használják.7
bár a rutinmunka részeként nem ajánlott, a funkcionális képalkotás fontos szerepet játszhat klinikailag atipikus esetekben. A parietális és temporális lebenyek és a posterior cingulate gyrus FDG-PET hipometabolizmusa hasznos az AD megkülönböztetésére az FTLD-től (ahol a hipometabolikus régiók frontális és elülső temporális lebenyek) és az LBD-től (occipital lebeny hipometabolizmus), amikor az AD jellegzetes tünetei és jelei kétértelműek vagy hiányoznak.
Pet képalkotás a plakk-lerakódás elérhető, de drága, és még nem fedezi a legtöbb biztosítási fuvarozók. Mivel az amiloid PET kimutatja az a hiányát vagy jelenlétét! a aggregátumok, nagyon érzékeny az AD – re, így a normál (negatív) amiloid Letapogatás összeegyeztethetetlen az AD-vel. Fontos rámutatni, hogy a rendellenes (pozitív) amiloid vizsgálat azt jelzi, hogy plakkok vannak jelen, de nem nyújt információt az esetleges egyéb patológiákról, vagy arról, hogy az agy működése milyen mértékben sérül.4,7

laboratóriumi vizsgálatok

a rutin vérvizsgálatok normálisak az AD-ben. A pajzsmirigyfunkció és a B12-vitamin mérése ajánlott minden demencia eset értékeléséhez, mivel az időseknél a hypocobalaminemia és a hypothyreosis magas prevalenciája van. Atípusos esetekben mérlegelni kell a kalcium, a B1 (tiamin) és a B9 (folát) mérését. A szifilisz (RPR) vizsgálata csak endémiás területeken ajánlott.13
a CSF fehérje, a sejtszám és a glükóz normális az AD – ben. A kereskedelemben beszerezhető a CSF–analízis az A-1-42 alacsony szintjeire és a foszforilált tau emelkedett szintjeire vonatkozóan, és az AD érzékenysége és specifitása meghaladja a 90% – ot.7 Az alacsony A és a magas foszfo-tau szintén előrejelzi az AD-MCI-ről az AD demenciára való progressziót.
mivel nincsenek AD-specifikus jellemzőik, kevés diagnosztikai szerepe van az elektroencefalogramnak (EEG), az idegvezetési vizsgálatoknak vagy az elektromiogramnak, kivéve, ha gyanú merül fel egy specifikus, nem AD demenciára-például a Creutzfeldt—Jakob-betegség kóros EEG-vel társul, a hypocobalaminemia polyneuropathiát okozhat.13

vissza a lap tetejére

kezelés

a megismerés kezelése

nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek bizonyítottan lassítják az AD progresszióját, bár a tüneti csökkenést lelassíthatják az Egyesült Államok által jelenleg jóváhagyott gyógyszerek.élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) (3. táblázat).

az acetilkolinészteráz inhibitorok növelik az ACH szintjét az agyban az enzimatikus lebontás késleltetésével. Ezeknek a kezeléseknek az az oka, hogy az AD ACh-hiánya (lásd patofiziológia) felelős a kognitív diszfunkció jelentős részéért. Kolinészteráz inhibitorok-donepezil, galantamin és rivasztigmin-az FDA által jóváhagyott enyhe és közepesen súlyos AD demencia. A donepezil és a rivasztigmin szintén FDA által jóváhagyott súlyos AD demencia kezelésére.
a memantin egy N-metil-D-aszpartát glutamát receptor antagonista, amelynek célja a glutamáterg neuronok excitotoxicitásának csökkentése. Közepesen súlyos vagy súlyos AD demenciában történő alkalmazásra engedélyezett.
az AD demencia gyógyszerei ismételten statisztikailag szignifikáns hatást mutattak a tünetek progressziójának sebességére. Általános klinikai hatásuk azonban csekély, és gyakran átmeneti.14 nem engedélyezett gyógyszer tünetmentes vagy MCI AD.

a nem kognitív tünetek kezelése

viselkedési problémák, beleértve a hangulati diszfunkciót, a szorongást és a pszichotikus tüneteket, meglehetősen elterjedtek az AD-ben, és stresszesebbek a betegek és a gondozók számára, mint a kognitív tünetek.9 Mindazonáltal az FDA nem hagyott jóvá gyógyszert az AD viselkedési problémáinak kezelésére. Általában pszichotróp gyógyszerek, köztük antidepresszánsok, szorongásoldók és antipszichotikus gyógyszerek kísérletei többnyire marginális eredményeket hoztak az AD-s betegeknél. Az antipszichotikus gyógyszerek, bár néha hatékonyak, kimutatták, hogy a hirtelen halál, az akut kórházi ápolás és a cerebrovascularis események fokozott arányát okozzák, ha demenciában szenvedő betegeknél agitációra használják.9,15,16 egyre nagyobb az érdeklődés a nem farmakológiai viselkedésmódosítás, például a pszichológiai taktika vagy a környezeti kiigazítások iránt.9
a beteg környezetét is figyelembe kell venni; egyes tanulmányok kimutatták, hogy csökkent az antipszichotikumok és a fizikai korlátozások iránti igény, valamint a viselkedési zavarok csökkenése az AD-ben szenvedő betegeknél, akik speciális memóriaellátásban vagy demencia egységekben laknak. A gondozónak nyújtott oktatás és pszichoszociális támogatás szerves része a HIRDETÉSKEZELÉSNEK. Támogató csoportok, haladékot ellátás, családi orvosi szabadság, és egyéb szolgáltatások rendelkezésre kell állnia, hogy a gondozók az AD betegek.14

vissza az elejére

következtetés

az AD a demencia számos oka közül a leggyakoribb, és előfordulása világszerte növekszik. A betegség patológiája évekkel az észrevehető tünetek előtt kezdődik. A neuropszichológiai, képalkotó és gerincfolyadék-vizsgálatok nagy pontossággal állapíthatják meg a diagnózist.
bár jelenleg nincs olyan kezelés, amely lassítaná a betegség folyamatát, az AD demencia kognitív és viselkedési tüneteinek kezelése jelentősen javíthatja a betegek és gondozóik életét.

• az AD patológiája a következők közül áll: amiloid plakkok és foszfo-tau neurofibrilláris gubancok.
• az AD patológia tünetmentes, enyhén érintett (MCI) vagy demens egyénekben lehet jelen.
• bár az előrehaladott életkor és a genetika az uralkodó kockázati tényezők, számos megelőzhető kockázati tényező is hozzájárul az AD demencia kialakulásának valószínűségéhez.
• nincs tökéletes diagnosztikai teszt az AD számára, de a neuropszichológiai tesztelés, a neuroimaging és a CSF elemzés jelentősen növelheti a diagnosztikai pontosságot.
• nincs gyógymód az AD-re. Az ideális HIRDETÉSKEZELÉS magában foglalja a kognitív problémák tüneti kezelésének kombinációját, a viselkedési problémák észlelését és megfontolt ellenőrzését, valamint a gondozók támogatását.

vissza a lap tetejére

vissza a lap tetejére