nagy az érdeklődés olyan új gyógyszerek vagy módszerek kifejlesztése iránt, amelyek enyhítik az allergiás betegségeket azáltal, hogy biztonságos, hatékony és kényelmes módon befolyásolják a molekuláris IgE tevékenységeket (1.táblázat).
az IgE semlegesítésére szolgáló módszerek a vérben
Az IgE fontos célpont az allergiás betegség kezelésében. Az IgE semlegesítésének fő módszere magában foglalja a szabad IgE specifikus kötésének és semlegesítésének elérését a szérumban, hogy megakadályozza a receptorok kötődését a célsejteken, ezáltal gátolva az allergén által kiváltott korai / késői allergiás reakciókat (ábra. 1).
Az IgE-mediált allergiás betegségek Anti-IgE terápiás stratégiáinak rendszere. Az immunadszorpció révén a szérumban lévő szabad ige-k specifikusan köthetők és semlegesíthetők, ezáltal megakadályozva a célsejteken lévő IgE-receptorokkal való IgE-asszociációt, és ezáltal elnyomva a korai/késői allergiás reakciókat. A CTLA4Fce és hasonló szerek elnyomják az allergiás reakciók kialakulását azáltal, hogy csökkentik az effektor sejtek számát, és ezáltal az allergiás mediátorok mennyiségét. Az immunológiai gyógyszerek, mint például a quilizumab, enyhítik az allergiákat az IgE+ B sejtek elnyomásával és az IgE generáció szabályozásával
Immunadszorpció
Immunadszorpciót (IA), más néven immun aferezist, az autoantitest által közvetített betegségek hatékony kezeléseként fogadták el . Az IA plazmaferezist alkalmaz az immunglobulin és immunkomplexek eltávolítására, citaferezisben pedig immunsejteket távolít el a keringésből . Ennek megfelelően az IA sikeresen alkalmazható súlyos atópiás dermatitisben és magas szérum IgE-szintben szenvedő betegeknél . Kifejlesztettek egy IgE-specifikus adszorbert, az úgynevezett IgEnio . A kísérleti tanulmány azt mutatja, hogy az IgEnio alkalmazható pollen-indukáló allergiás asztma kezelésére .
Omalizumab
a Novartis által kifejlesztett Omalizumab egy IgE elleni rekombináns humanizált monoklonális antitest . Szelektíven kötődik az Fc fragmens CE3 doménjéhez a szabad IgE nehéz láncán, jelentősen csökkentve az IgE elérhetőségét . Mivel a Ce3 domén közvetíti az IgE-kötődést az ige receptorok ons láncával, az omalizumab befolyásolja az IgE-FceRI kölcsönhatást, ezáltal megakadályozza a hízósejt/bazofil degranulációt, és végső soron csökkenti a gyulladásos sejtek aktiválódását és a gyulladásgátló faktorok felszabadulását . Ezenkívül az FceRII IgE-kötődése a B-sejteken támogatja az antigén befogását és a Th2 aktiválását. Így az omalizumab blokkolhatja az IgE-mediált antigénbemutató folyamatokat és gátolhatja a gyulladásos reakciók th2 amplifikációját .
az omalizumab azonban biztonságossági aggályokkal jár. Mivel nem képes gyorsan csökkenteni az IgE-szintet, hosszú (több hét), folyamatos kezelési ciklust igényel . Az amerikai Food and Drug Administration (FDA) arra figyelmeztet, hogy az omalizumab hosszú távú alkalmazása enyhén növeli az artériás trombózis kockázatát, és negatív hatással lehet a szív-és agyi keringésre . Mivel a hosszú távú rendszer költséges, az omalizumab elsősorban súlyos asztma esetén ajánlott . Emellett a krónikus spontán urticariában szenvedő betegek omalizumab-kezelése klinikai előnyökkel járt a 12 hetes kezelés után, mivel a perifériás vér bazofiljein az FceRI és az IgE expresszió szintje gyorsan csökkent .
ezenkívül a CMAB007-et, az omalizumab biohasonlóját a kínai antitest-Orvostudományi nemzeti mérnöki Kutatóközpont fejlesztette ki. Ugyanaz az aminosav-szekvenciája, mint az omalizumabnak, és a helyi osztályok jóváhagyásával befejeződött a III. fázisú klinikai vizsgálat Kínában . Most az allergiás asztmában szenvedő betegek kezelésére szolgáló cmab007 gyógyszer nagyszabású klinikai vizsgálatok alatt áll (Nct03468790) Kínában, amely egy többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos III.fázisú vizsgálat.
Ligelizumab (QGE031)
A Ligelizumab, amelyet a Novartis is kifejlesztett, egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amely az IgE Ce3 régióját célozza meg . Az omalizumabhoz hasonlóan a ligelizumab gátolja a szabad IgE hízósejtekhez és bazofilekhez való kötődését, ezáltal blokkolja az allergiás reakció kaszkádját, és klinikai előnyökkel jár az IgE által közvetített allergiás betegségekben szenvedő betegek számára.
A ligelizumab farmakokinetikáját, farmakodinamikáját és biztonságosságát vizsgáló II .fázisú klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a ligelizumab az ige-FceRI kötődés gátlása révén hatékonyabban csökkentheti az IgE-szintet, mint az omalizumab, és hogy jobb eredményeket hozhat, amint azt a bőrszúró allergén tesztre adott válaszok is jelzik. Ezért a ligelizumab jó anti-IgE gyógyszer lehet az allergiaterápiában.
MEDI4212
A MEDI4212, egy fágmegjelenítési technológiával előállított humanizált IgG1 monoklonális antitest semlegesíti a szabad IgE-t azáltal, hogy szelektíven kötődik az IgE Ce3 és Ce4 doménjeihez . A MEDI4212 humán IgE iránti affinitása in vitro 1,95 pM volt, ami százszor nagyobb, mint az omalizumabé . Mivel a Ce3 régió döntő fontosságú az IgE receptorokkal való kölcsönhatása szempontjából, a MEDI4212 gátolja az IgE kötődését az FceRI/FceRII – hoz.
egy I. fázisú klinikai vizsgálat (NCT01544348) kimutatta, hogy a MEDI4212 az omalizumabnál hatékonyabban csökkenti a szérum IgE-szintet azoknál a betegeknél, akiknél az IgE-szint 30 NE/mL volt, és hogy a MEDI4212 kezelés csökkenti az FceRI expresszióját a dendritikus sejteken és a bazofil sejteken . A farmakokinetikai elemzés azonban azt mutatta, hogy a MEDI4212 in vivo gyorsan eltávolodik, így a hosszú távú bevitel valószínűleg szükséges az IgE szuppresszió fenntartásához .
A MEDI4121 mutagénizálható a gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságainak javítása érdekében. A MEDI4121 egy változata, amelyben az Fc fragmentumot megváltoztatták az fcyriiia iránti affinitás fokozása érdekében, amely lefelé szabályozza az IgE expresszióját B-sejtek által, mielőtt azok IgE-szekretáló plazmasejtekké differenciálódnának . Ezért a MEDI4121 variánsok új immunterápiás jelöltek mind az IgE semlegesítésére, mind az IgE+ B sejtek eliminációjára.
rekombináns egyláncú változó fragmensű (ScFv) antitest
a rekombináns ScFv-t nehéz és könnyű Ig láncokat kódoló cDNS-sel állítják elő. A bioszenzor alapú vizsgálatok kimutatták, hogy a rekombináns ScFv gyorsan és hatékonyan kötődik a humán IgE-hez (affinitás, 1,52 60-10 m) . Képes megkötni a sejthez kötött IgE-t (azaz IgE+ B-sejteket), valamint a szabad IgE-t in vivo . In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a rekombináns ScFv nem térhálósodik az IgE + effektor sejtekkel, és nem vált ki bazofil / hízósejt degranulációt. A rekombináns ScFv felhasználható az IgE-tevékenységek vizsgálatára mind egészséges, mind betegség esetén, így hasznos gyógyszerfejlesztési eszköz.
IgE effektor sejtek gátlása
az immun effektor sejtek, beleértve a hízósejteket, a bazofileket, az eozinofileket, amelyek kritikusak az idegen anyagok és antigének eliminációja szempontjából, a fő források gyulladásgátló tényezők. Különösen a hízósejtek azok a kulcsfontosságú sejtek, amelyek allergiás asztmát indukálnak, és az asztmás betegeknél a hízósejtek száma jelentősen megemelkedik . Az allergének stimulálása után a hízósejtek kiválasztják az autacoid mediátorokat hisztamin, prosztaglandin (PG) D2 és leukotrién (lt) C4, amelyek képesek bronchokonstrikciót, nyálkaszekréciót és nyálkahártya ödémát kiváltani, az asztma minden jellemzőjét . A bazofilek degranulálják a hisztamin azonnali felszabadulását, gyorsan generálják az LTC4 – et és termelik a Th2 citokineket biztosítja a mechanisztikus alapot, amellyel a bazofilek azonnali túlérzékenységi klinikai tüneteket okozhatnak. A bazofilek számának növekedése gyakori az anafilaxiás reakció során . Így az effektor sejtek számának csökkentése csökkenti az anafilaxia anyagi alapját, és gátolhatja az allergiás reakciók alapvető fejlődését.
Anti-FceRI Fab-konjugált celastrollal töltött polimer micellák
A Celastrol a Tripterygium wilfordii-ból (mennydörgés Isten szőlő) kivont bioaktív vegyület, amely T-sejtek apoptózisát indukálhatja . Így a celastrol célzása kifejezetten hízósejtekre oly módon, amely szintén csökkenti annak toxicitását vonzó potenciális út az allergiás betegségek kezelésére. Ezt a megközelítést a celastrol és az anti-FceRI Fab keresztkötése követte, amelyről kimutatták, hogy hízósejt-apoptózist indukál, megszünteti velük a gyulladásgátló faktor rakományát, és korlátozza a celastrol toxicitását . Allergiás asztma modell egerek anti-fceria fab konjugált polimer micellákkal történő kezelésekor kimutatták, hogy a gyulladásos faktorok szekrécióját és az eozinofil infiltrációt gyorsan csökkentik, és az ovalbumin által kiváltott allergiás gyulladásos tünetek enyhüléséhez vezetnek . Az anti-FceRIa fab-konjugált celastrollal töltött polimer micellák képessége mind a hízósejtek IgE-kötődésének blokkolására, mind a hízósejtek apoptózisának kiváltására nagyon vonzó gyógyszer az I. típusú allergiás betegségek, valamint más hízósejtekkel kapcsolatos betegségek esetén.
Az Anti-FceRIa fab konjugált polimer micellákról kimutatták, hogy hatékonyabban csökkentik az allergiás reakciókat, mint az omalizumab . A következő biokémiai tényezők alapozhatják ezt a kedvező hatékonyságot: (1) a farmakokinetika kiterjesztése polimer micellákkal; (2) a kábítószer-aggregáció előmozdítása a célszövetekben és a célsejtekben; és (3) az fceri-vel való kompetitív kötődés a hízósejtek felületén, ami csökkentett hízósejt-degranulációt eredményez.
szintetikus citotoxikus T-limfocita-asszociált fehérje 4 (CTLA4) FCE-vel fuzionálva
CTLA4 (más néven CD152) egy fehérje receptor, amely immunellenőrző pontként működik, lefelé szabályozza az immunválaszokat. Konstitutív módon fejeződik ki CD4 + CD25 + Foxp3 + szabályozó T-sejtek, de csak a hagyományos T-sejteknél van szabályozva aktiválás. A CTLA4 homológ a T-sejt Ko-stimuláló fehérjéjévelcd28, és mindkét molekula kötődik a CD80(B7-1) és a CD86(B7-2) az antigént bemutató sejteken . A CD80-at és a CD86-ot nagyobb affinitással és aviditással köti meg, mint a CD28-at, így lehetővé teszi a CD28 versenyét a ligandumokért . A CTLA4 gátló jelet továbbít a T-sejtekhez, míg a CD28 stimuláló jelet továbbít .
A kutatók létrehoztak egy fúziós fehérjét, amely tartalmazza a CTLA-4 CD80 / CD86-kötő doménjét és az IgE H lánc FCE receptorkötő doménjét . Ez a rekombináns fehérje kötődik mind az FceRI/FceRII, mind a CTLA-4 receptorokhoz (azaz CD80 és CD86), ezáltal elnyomja a Th2 válaszokat. A Ctla4 FC és a CD23-CD80 / CD86 együttesen többmolekulájú polimert képeznek, amely távtartóként hat az oldható CD23 termelésére. Egy in vitro stimulált humán perifériás vér mononukleáris sejtminták bevonásával végzett kísérletben a CTLA4 FC ons csökkentette a limfocita proliferáció sebességét a lektin concanavalin A jelenlétében; ugyanebben a kísérletben kimutatták, hogy a Ctla4 FC GmbH IgE receptorokat is köt az effektor sejteken, ezáltal befolyásolva az oldható CD23 bioszintézist és gátolva a limfocita proliferációt . Mivel bizonyítottan képes befolyásolni az IgE-szintet és az IgE-szekretáló sejtek képződését, a rekombináns fúziós protein, a Ctla4fc (CC), hatékony gyógyszer lehet az IgE-mediált immunhiány és más kapcsolódó betegségek kezelésére .
ige+ B sejtek megcélzása
IgE+ B sejtek kritikusak az IgE termelés szabályozásában. Mind a plazma blasztok által a vérben szekretált átmeneti IgE-t, mind a csontvelőben a plazmasejtek által szekretált hosszú élettartamú IgE-t az IgE+ B-sejtek befolyásolják .
Quilizumab (h47H4)
a membránhoz kötött IgE a B limfociták felületén nagy jelentőséggel bír az IgE termelésében. Extra 52 aminosav hosszú CemX-tartalmú fragmenssel rendelkezik az IgE CH4 doménje és B-sejtmembrán-rögzítő szegmense között . A CemX az IgE-szintézis elkötelezett B-sejtek antigénkötő helye . A CemX mind cél -, mind sejtspecifikus, így nagyon alkalmas gyógyszercél.
a Genentech által kifejlesztett Quilizumab egy új mesterséges monoklonális antitest, amely az IgE+ B sejteken célozza meg a CemX-et. A membránhoz kötött IgE antigén receptorok térhálósodását hozza létre A B-sejteken, ami IgE + B-sejt apoptózist indukál, ezáltal csökkenti a szabad IgE-szintet és gátolja az IgE+ B-sejtek képződését . Mivel a szabad IgE felezési ideje meglehetősen rövid, ez a gyógyszer hatékony eszközt jelent az IgE csökkentésére azáltal, hogy megszünteti a membrán IgE-t expresszáló sejteket .
egy II .fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a quilizumab hatékony jelölt az allergiás betegségek biztonságos és nagy specificitású kezelésére. Kimutatták, hogy a Quilizumab csökkentette az össz IgE és a specifikus IgE szintet az asztmás betegek szérumában, és ez a hatás 6 hónapig tartott . Reméljük, hogy a quilizumab hasznos lesz néhány IgE által közvetített betegség kezelésében és megelőzésében, különösen azokban, amelyekre jelenleg nem állnak rendelkezésre gyógyszerek . A quilizumab-kezelés azonban a standard terápiával nem megfelelően kontrollált allergiás asztmás betegeknél nem eredményezett klinikailag jelentős előnyt, annak ellenére, hogy nagy mértékben képes csökkenteni a szérum IgE-szintet és a jó tolerálhatósági profilt .
Bispecifikus (bsc) IgE-CD3 antitest
Az IgE+ B sejteknek több típusa létezik, beleértve a plazma blasztokat, a plazma sejteket és az IgE+ memória B sejteket . Az IgE+ B sejtek eliminálására irányuló legkorábbi kísérlet kifejezetten a T-sejt receptorok módosítására törekedett Anti-IgE monoklonális antitest aktivitással kombinálva . A bsc-IgE/CD3 antitest egy mesterségesen módosított célzott antitest, amely mind az IgE, mind a CD3 számára specifikus. Specifikusan kötődik a membránhoz kötött IgE-t expresszáló sejtekhez, és képes az előstimulált humán T-sejtek Citotoxicitását az IgE+ B-sejtek felé irányítani, legalábbis in vitro, anélkül, hogy a hízósejtek degranulációját vagy a szabad IgE felszabadulását okozná. A Bsc-IgE / CD3 olyan antitest, amely mind az IgE+ B sejteket, mind a szabad IgE-t eliminálhatja a szérumban . Ezért a bsc-IgE / CD3 egy új osztályjelölt gyógyszer IgE által közvetített allergiás betegségek esetén.
XmAb7195
Az Fcyrii A B-sejt homeosztázisban vesz részt, az Fcyrii-rendellenességek pedig autoimmun betegségekhez vezetnek . Az XmAb7195 néven ismert új antitestet humanizációval, affinitás éréssel és Fc mérnöki munkával állították elő egér Anti-IgE antitest mint sablon . Az XmAb7195 képes izolálni a szabad IgE-t a szérumban, immunkomplexeket képezve A B-sejteken található Fcyrii-és IgE-receptorokkal, amelyek gátolják az IgE+ B-sejtek képződését, és csökkentik a szabad és teljes IgE-szintet anélkül, hogy befolyásolnák más B-sejtek antigén-izotípusait . Mivel az Fcyrii-k további kötődési képessége van, az XmAb7195 gátolhatja az IgE+ B-sejtek differenciálódását, ezáltal csökkentve az IgE-szekretáló plazmasejtek számát . Ez a megbízható kettős mechanizmus felhasználható a teljes IgE-szint csökkentésére, míg a fennmaradó szabad IgE-t folyamatosan és hatékonyan lehet megcélozni. Egy I. fázisú klinikai vizsgálat (NCT02148744) kimutatta, hogy az XmAb7195 hatékonyabban csökkenti az IgE aktivitást, mint az omalizumab .