Vita
a jelen vizsgálat prospektív módon értékelte az aniracetám jelentős számú kognitív hanyatlásban szenvedő, közösségben élő betegek, három különböző kezelési csoportba sorolva: aniracetám monoterápia, Chei monoterápia és kombinált kezelés ChEI-vel és nootrop vegyülettel. Közvetlen összehasonlításokat végeztek a kezelési csoportok között a betegek rövid és hosszú távú teljesítménye tekintetében az egyszerű és könnyen alkalmazható neuropszichológiai skálákban, mint például az MMSE, FRSSD, GDS és NPI. Tekintettel a demencia jelenleg korlátozott terápiás lehetőségeire, eredményeink alátámasztják azt az általánosan elfogadott felfogást, miszerint a kognitív rendellenességek kezelése kihívást jelentő vizsgálati területet jelent, mivel egy adott gyógyszerkategória klinikai fölényét alátámasztó adatok meglehetősen heterogének és ellentmondásosak.
kohorszunkban a ChEIs-szel kezelt betegek érdekes módon jelentősen romlottak MMSE teljesítményük 12 hónapos kezelés után. Feltételezhető, hogy ez a kedvezőtlen hatás valószínűleg a kiindulási kognitív károsodás fokozott súlyosságának tulajdonítható, mivel a legtöbb ChEIs klinikailag javallt enyhe‐középsúlyos demencia esetén (a donepezil és az NMDA receptor antagonista memantin kivételével). Amikor azonban a 15-ös betegek alcsoportjára összpontosítottunk ~ MMSE 25, nevezetesen enyhe vagy közepesen súlyos kognitív károsodásban szenvedő betegek, ismét megfigyeltük, hogy a ChEIs‐szel kezelt betegek szignifikánsan rosszabb 12 hónapos MMSE teljesítményt mutattak a kiindulási értékhez képest.
az első chei (takrin) 1994‐es bevezetése óta a legtöbb klinikus és beteg úgy véli, hogy a kolinerg gyógyszerek (donepezil, rivasztigmin, galantamin) az első vonalbeli farmakoterápia enyhe‐közepes AD esetén. Ezeknek a gyógyszereknek kissé eltérő farmakológiai tulajdonságai vannak, de mindannyian gátolják az intraszinaptikus acetilkolin, a memóriához kapcsolódó kritikus neurotranszmitter lebontását azáltal, hogy blokkolják az enzimeket acetilkolinészteráz vagy butirilokolinészteráz a szinaptikus hasadékokba . A három ChEIs hatásmódjának enyhe eltérései ellenére nincs meggyőző bizonyíték klinikailag jelentős különbségekre közöttük a hatékonyság tekintetében . Ezek a gyógyszerek bizonyították hatékonyságukat az enyhe vagy közepesen súlyos AD klinikai megnyilvánulásainak módosításában, és kimutatták, hogy jelentősen késleltetik az AD-vel összefüggő globális kognitív károsodást és az ADL elvesztését legalább 6 hónapig . Számos nemzetközi jól megtervezett (multicentrikus, randomizált, placebo‐kontrollos, kettős‐vak) vizsgálat megállapította a ChEIs szerepét az AD‐ben és a demencia egyéb formáiban, például vaszkuláris és vegyes demenciában szenvedő betegek első vonalbeli tüneti kezelésében. Ez az oka annak, hogy a ChEIs-szel kezelt betegeknél az MMSE rosszabbodásával kapcsolatos megállapításainkat határozottan körültekintően kell vizsgálni és értelmezni. Az eredmények lehetséges magyarázata lehet az a tény, hogy Közepesen érzékeny és meglehetősen nyers neuropszichológiai eszközt használtunk a kognitív értékeléshez (MMSE), amely nem feltétlenül tükrözi abszolút megbízhatósággal a vizsgált betegek valós kognitív állapotát. Másrészt osztályunk régóta jelentős klinikai tapasztalattal rendelkezik ezzel a skálával, és következetesen azt találta, hogy jól korrelál a demenciában szenvedő betegek kognitív eredményeivel, és ami a legfontosabb, kognitív teljesítményük időbeli előrehaladásával. Ennek ellenére továbbra is fennáll annak a lehetősége, hogy az MMSE nem képes megfelelően tükrözni vizsgálati populációnk összes klinikailag releváns kognitív doménjét. A tanulmányunkban megfigyelt cheis romló hatása egyetlen mérsékelt érzékenységű kognitív skálán alapult, és nem szabad úgy értelmezni, mint az összes beteg kognitív doménjének általános romlását. Ezenkívül a tüneti kezeléstől függetlenül bizonyos fokú további kognitív romlás figyelhető meg, ezért nehéz ok-okozati összefüggést megállapítani. Másrészt még mindig vannak aggályok a Chei‐k mindennapi klinikai gyakorlatban történő alkalmazásával kapcsolatban, amelyek elsősorban a hosszú távú klinikai hatékonyságukkal , az egészséggazdaságtan szempontjából költséghatékonyságukkal és biztonságossági profiljukkal kapcsolatosak , különösen idős, elmebeteg, súlyos komorbiditással és polifarmáciával (farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatásoktól való félelem) . A végső meggyőző válasz arra vonatkozóan, hogy a ChEIs költséghatékony kezelést jelent‐e az AD‐ben szenvedő betegek számára (amint azt számos áttekintés és metaanalízis is jelzi) csak további nagyszabású vizsgálatokkal adható meg, amelyek mind a gazdasági adatokat, mind a klinikai hatékonyság paramétereit vizsgálják.
ami az aniracetámot illeti, az ezzel a szerrel kezelt betegek teljes neuropszichológiai paramétereik megfelelő fenntartását mutatták a 6.és a 12. hónapban. Emellett szignifikánsan javult az érzelmi profil a 3.hónapban (a GDS értékelése szerint), amely azonban nem volt tartós a 6. és a 12. hónapban. A 12 hónapos szignifikancia hiányának egyik lehetséges oka lehet az aniracetámmal kezelt betegek viszonylag kis száma, ezért további vizsgálatokra van szükség nagyobb számú elmebeteg betegnél. Az a tény, hogy különbségeket találtunk a GDS‐ben, de nem az NPI-ben, azt jelzi, hogy az aniracetám hangulatjavító hatást fejthet ki, míg nem találtunk bizonyítékot arra, hogy alátámasztaná a demencia pszichopatológia egyéb aspektusainak enyhítésében játszott szerepét, mint például az apátia, az agitáció és a szorongás. Vizsgálatunk másik érdekes megállapítása az aniracetámmal kezelt betegeknél megfigyelt jobb 6 hónapos MMSE teljesítmény volt, összehasonlítva a ChEIs-szel kezelt betegekkel, a betegek alcsoportjában 15 6 hónapos MMSE 25. Ezekkel a megállapításokkal ellentétben Tsolaki et al., összehasonlítva a nootropikumokat a ChEIs – szel, azt javasolták, hogy enyhe demenciában szenvedő betegeknél a ChEIs a kognitív teljesítmény szempontjából jobban teljesített, mint a nootropikumkénti . Ugyanakkor ugyanebben a vizsgálatban a nootropikumok 12 hónapos mérsékelt demenciában jobbnak bizonyultak a ChEIs-nél, míg a teljes vizsgálati populációban és a súlyos demenciában szenvedő betegeknél nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket . Ezek az eredmények megerősítik a jelen tanulmány eredményeit az aniracetám és a ChEIs közötti összehasonlítható hosszú távú hatások tekintetében, különösen az enyhe‐közepes kognitív károsodásban szenvedő betegek esetében.
az Aniracetámot klinikailag értékelték kognitív rendellenességekben szenvedő betegeknél a kognitív rendellenességek fokozására, elég biztató eredményekkel . Az Alzheimer-típusú enyhe-közepesen súlyos demenciában szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az aniracetám klinikai előnyökkel járhat, további vizsgálatokra van szükség annak hatékonysági profiljának megerősítése érdekében, és pontosabban meg kell határozni azokat a betegeket, akik a legnagyobb valószínűséggel reagálnak a nootropikumokkal történő kezelésre . Az 1500 mg/nap dózisú aniracetám kiváló tolerálhatósági profilt mutat, és hatékonyabbnak bizonyult, mint a placebo, és klinikailag jobb, mint a piracetam . Továbbá a cerebrovascularis eredetű demenciában szenvedő betegek kezelésére vonatkozó előzetes bizonyítékok alapján az aniracetám ígéretes terápiás lehetőségnek tűnik a vaszkuláris demenciában is .
pleiotróp hatásmechanizmusa, amely elősegíti a szinaptogenezist, a neuroprotekciót és a fokozott szinaptikus plaszticitást, részben felelős lehet mind kognitív, mind antidepresszáns hatásaiért. Az aniracetám egy pirrolidinont tartalmazó nootrop vegyület, amely az AMPA‐érzékeny és metabotrop glutamát receptorok kettős alloszterikus pozitív modulátoraként viselkedik számos rendszerben, beleértve az intakt agyszövetet és a tenyésztett neuronokat . A glutamaterg aktivitás aniracetámmal történő kísérletileg megfigyelt potenciálása molekuláris magyarázatot ad a nootrop szerek, mint megismerésfokozók klinikai hatékonyságára . A glutamaterg szinaptikus transzmisszió közvetlen fokozása mellett az aniracetám aktiválja az acetilkolin nikotin receptorait az agyi neuronokban, részben helyreállítva a hiányos kolinerg neurotranszmissziót, amely az AD alapvető funkcionális hibája . Patkányokon végzett kísérleti vizsgálatok az aniracetám további neurobiológiai hatásait tárták fel, mint például a dopaminerg neurotranszmisszió kolinerg aktivitása révén történő indirekt fokozódását, a neurotróf és neuroprotektív faktorok, például a BDNF (agyi eredetű neurotróf faktor) fokozott expresszióját és a fokozott szinaptikus transzmissziót . Az aniracetámnak való kitettség után megnövekedett BDNF-szintek kísérleti megállapítása képezheti az aniracetám jelentős antidepresszáns hatásának tudományos alapját, amely a jelen tanulmányban is megnyilvánult. Jelenleg viszonylag kevés klinikai adat áll rendelkezésre az aniracetám potenciális memóriastabilizáló hatásairól demenciában és MCI-ben szenvedő betegeknél. Másrészt a viselkedési farmakológia legújabb felfedezései új indikációkat nyújtanak az aniracetám számára különböző központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében, beleértve az impulzivitást, a félelmet és a szorongást, a depressziót, a poszttraumás stressz rendellenességet, az alvászavarokat és a cardiovagalis rendellenességeket . Sokkal több klinikai vizsgálatra van szükség az új ígéretes indikációk validálásához.
a kombinált kezelést illetően a betegek MMSE és FRSSD paramétereinek jelentős csökkenését észleltük a 6.és 12. hónapban. Amikor azonban elemzésünket enyhe vagy közepesen súlyos demenciában szenvedő betegekre korlátoztuk, ez a feltűnő különbség eltűnt, jelezve, hogy ezt a paradox hosszú távú romlást valószínűleg befolyásolta a betegek rossz kezdeti kognitív állapota. Érdekes, hogy a ChEIs kombinációja egy nootrop szerrel kedvezően befolyásolja a viszonylag enyhe‐közepes demenciában szenvedő betegek hosszú távú kimenetelét, és ez a megállapítás fontos klinikai következményekkel járhat.
jelen tanulmányban úgy döntöttünk, hogy nem használjuk az MMSE előre meghatározott tartományát felvételi kritériumként, mert a betegek értékelésére törekedtünk a kognitív károsodás több szakaszában, vagy ChEIs-szel, vagy aniracetammal vagy a kombinációval kezelve. Ennek eredményeként mind a súlyos, mind az enyhén vagy közepesen károsodott betegeket bevontuk elemzésünkbe. Amikor azonban a kezelési csoportok közötti közvetlen összehasonlításról volt szó a rövid és hosszú távú klinikai hatékonyság szempontjából, kiválasztottuk kohorszunk reprezentatív alcsoportját, amely 151 dementált betegből állt, 15‐ tel. Megállapításaink az aniracetámmal kezelt betegek pozitív kimenetelére vonatkozóan a ChEIs-hez és a kombinált kezeléshez képest a 6. és 12. hónapban a specifikus MMSE-tartományba tartozó betegekre vonatkoznak, és nem extrapolálhatók a súlyosan veszélyeztetett betegekre. Továbbá nem zárható ki, hogy az aniracetámmal megfigyelt kognitív funkció megőrzését részben potenciális pszichotróp vagy antidepresszáns hatásai közvetítik.
tanulmányunknak számos korlátja van a nyílt címke természetének velejárója. Először is, nem volt placebo-kontrollos, ami a kezelés nélküli csoporthoz kapcsolódó elfogultságot vezetett be. Ezeket a betegeket soha nem kezelték demencia miatt (nem voltak hajlandók erre), vagy úgy döntöttek, hogy legalább 2 évvel a beiratkozás előtt abbahagyják a kezelést. Mivel ezeknek a betegeknek az átlagos MMSE-pontszáma 13 volt.7, nevezetesen a fejlett kognitív károsodás, viszonylag etikátlannak tartották, hogy placebo-szerrel rendelkezzenek. Másrészt hasznos volt, ha kontroll karként szerepeltek tanulmányunkban annak megerősítése érdekében, hogy ha az AD-ben szenvedő betegek segítség nélkül maradnak a demencia elleni küzdelemben, akkor nagy valószínűséggel romlanak mind kognitív, mind funkcionális paraméterekben egy éven belül, hangsúlyozva a bármilyen típusú korai támogató kezelés szükségességét. Ezenkívül hét alanyt kellett kizárnunk az elemzésből, akiket nem lehetett megfelelően besorolni egy adott kezelési csoportba, mivel a terápiát a nyomon követés köztes időpontjában váltották. Figyelembe véve, hogy ezek a betegek jól kiegyensúlyozottak voltak kiindulási jellemzőik (összehasonlítható demográfiai adatok, a kognitív károsodás típusa, a demencia súlyossága), a váltás okai és a kezdeti kezelés, az elemzésből való eltávolításuk várhatóan nem lesz jelentős hatással a Vizsgálatunk eredményei. Ezenkívül a neuropszichológiai eszközök átfogóbb elemét is felhasználhattuk volna a betegek értékelésére. Ehelyett négy egyszerű, könnyen végrehajtható és reprezentatív skálát választottunk ki, amelyeket a görög tébolyult populáció sajátosságai és klinikai neuropszichológusaink azon képessége vezérel, hogy gyorsan, jelentős pontossággal és reprodukálhatósággal kezeljék a specifikus skálákat. Az egyes kezelési csoportokhoz rendelt betegek viszonylag kis száma szintén további korlátozás. A meglévő módszertani korlátok ellenére úgy gondoljuk, hogy tanulmányunk néhány olyan tendenciát tár fel, amelyek fontos klinikai következményekkel járhatnak, ha további nagyszabású vizsgálatok megerősítik. Annak ellenére, hogy rengeteg kísérleti bizonyíték áll rendelkezésre az aniracetám neurobiológiai hatásáról, a terápiás potenciálját vizsgáló klinikai vizsgálatok korlátozottak. Jelen tanulmány megpróbálja áthidalni—bizonyos mértékig-a tudományos szakirodalomban meglévő szakadékot, és ösztönzést nyújt a további kutatók számára, hogy prospektív, jobban megtervezett tanulmányokkal teszteljék az aniracetám lehetséges hatásait nagyszámú demenciában szenvedő beteg esetében.
Vizsgálatunk nyílt jellege miatt óvatosság szükséges eredményeink gondos értelmezéséhez, és nem lehet biztonságos következtetéseket levonni. Előzetes megállapításaink alapján azonban arra a következtetésre jutunk, hogy az aniracetámot, egy AMPA‐potenciáló és neuroprotektív hatásmechanizmussal rendelkező nootrop szert további klinikai vizsgálatokban kell tesztelni annak bizonyítása érdekében, hogy végül megérdemli-e a kognitív rendellenességek elleni terápiás fegyverzetben. Biztonságossági profilja ígéretesnek tűnik; hatékonyságát még meg kell határozni.