az egyidejű betegségek és terápiák kizárják a súlyos vagy súlyos komplikált Clostridium difficile fertőzésben szenvedő gyermekek pontos osztályozását

absztrakt

a súlyos és súlyos komplikált Clostridium difficile fertőzéseket (SCDI/SCCDI) visszamenőlegesen értékelték egy gyermekgyógyászati kohorszban. A mögöttes betegségek és az egyidejű orvosi kezelés kizárja az SCDI/SCCDI-ben szenvedő gyermekek pontos osztályozását, a jelenlegi CDI súlyossági meghatározások alkalmazásával. A felülvizsgált CDI-meghatározásoknak a gyermekek esetében objektívebb, életkornak megfelelő és CDI-specifikus súlyossági markerekre kell összpontosítaniuk.

bevezetés

a gyermekgyógyászati Clostridium difficile fertőzés (CDI) gyakorisága növekszik . Bár a CDI súlyossága felnőttekben nőtt, a súlyos CDI (SCDI) és a súlyos komplikált CDI (SCCDI) viszonylag ritka gyermekeknél . Bár az SCDI és az SCCDI standard definíciói rendelkezésre állnak, ezen iránymutatások szerzői elismerik, hogy szakértői véleményen alapulnak, prediktív értékük nem optimális validálásával . Következésképpen az SCDI és az SCCDI meghatározások gyermekgyógyászati vizsgálatok között eltérőek . A gyermekgyógyászati CDI súlyosságának különböző laboratóriumi és klinikai markereinek gyenge diszkriminatív értékét egyetlen központban jelentették . Az SCDI és SCCDI eseteit vizsgáltuk intézményünkben, hogy azonosítsuk azokat a közös témákat, amelyek a gyermekek CDI súlyosságának esetleges téves osztályozásához vezetnek.

módszerek

egy molekuláris epidemiológiai felméréssel és a CDI retrospektív kohorsz vizsgálatával együtt Ann & Robert H. Lurie Chicagói Gyermekkórház, értékeltük a gyermekgyógyászati CDI súlyosságát december 9, 2012 és December 8, 2013 között diagnosztizálták. Az intézményi felülvizsgálati testület lemondott a tájékozott beleegyezésről. Azok a betegek, akik 12 hónaposak voltak, akiknél a C difficile toxin B gén polimeráz láncreakciója pozitívnak bizonyult, elektronikus fertőzésfigyelő eszközzel azonosították. A klinikai és demográfiai adatokat manuálisan kivonták az elektronikus orvosi nyilvántartásból. A betegeket bevonták, ha hasmenésük vagy ileusuk volt, az egészségügyi szolgáltatóik vagy a kórházi fertőzésellenőrző személyzet dokumentálta a CDI-t, és/vagy CDI-kezelésben részesültek. A CDI esetekből mentett székletmintákat anaerob tenyészetnek vetették alá, a C difficile izolátumokat pedig restrikciós endonukleáz analízissel (REA) tipizálták .

a közzétett irányelveknek megfelelően az SCDI-ben szenvedő betegeknél az alábbiak egyike volt: (1) a perifériás fehérvérsejt (FVS) szám >15 000 sejt/µL, vagy (2) a szérum kreatinin ≥1,5-szer premorbid szinten. Az SCCDI meghatározása Khanna et al, amelynek kritériumait az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága (IDSA) vagy az Amerikai Egészségügyi Epidemiológiai Társaság (SHEA) által jóváhagyott 2 publikációból konszolidálták . A betegek SCCDI-vel rendelkeztek, ha fertőzésük a következők egyikével társult: (1) szepszis; (2) hipotenzió (vazopresszor támogatást igényel); (3) ileus (radiográfiai vagy klinikai diagnózis); (4) toxikus megakolon; (5) perforáció; (6) intenzív osztály (ICU) transzfer vagy felvétel szükségessége; (7) műtét CDI-vel kapcsolatos szövődmények esetén (pl. megakolon, perforáció, refrakter vastagbélgyulladás); vagy (8) halál. Az SCDI és SCCDI arányokat az összes CDI eset arányaként számították ki .

eredmények

9.December 2012. és 8. December 2013. között 189, a felvételi kritériumoknak megfelelő CDI eset fordult elő 145 betegnél. Ezek közül 17 (9%) SCDIs fordult elő 16 beteg között; 16 SCDI esetben volt a fehérvérsejt > 15 000 sejt/6L (medián, 19 000; tartomány, 15 100-34 000); és 1 esetben emelkedett a kreatininszint. A leukocytosisban szenvedő 16 SCDI-s beteg közül ötnek (31%) valószínűleg alternatív etiológiája volt a fehérvérsejt-emelkedés szempontjából (1.táblázat ; kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ; egyidejűleg spontán bakteriális peritonitis diagnosztizálása ; és egy 1 éves, fehérvérsejt-16 000 sejtes/6CL). A 172 eset közül, amelyek nem feleltek meg az SCDI kritériumoknak, 24 (14%) neutropeniás volt az alapbetegségük miatt (kemoterápiával kapcsolatos ; immunszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos ; és primer immunhiány). A 24 neutropeniás beteg közül 1 (4%) felelt meg az SCCDI kritériumainak. Az Scdi-k kezdeti kezelése magában foglalta az önmagában alkalmazott metronidazolt (n = 13), az önmagában alkalmazott vankomicint (n = 2), valamint mind a metronidazolt, mind a vankomicint (n = 2). Egy metronidazolt kapó beteg nem reagált a terápiára, és vankomicinre váltott, amely szintén nem javult.

a 189 CDI eset közül 8 (4%) Sccdi 8 beteg között fordult elő. Egy SCCDI-ben szenvedő betegnek leukocitózisa volt, és megfelelt az SCDI definíciójának. Négy (50%) SCCDI esetben volt radiográfiai bizonyíték az ileusra, 5 (63%) pedig a gyermekgyógyászati ICU-ba (PICU) került be. Minden SCCDI-ben szenvedő betegnek volt egy mögöttes betegsége, amely potenciálisan ileust vagy PICU felvétel szükségességét okozta ( 1.és 2. táblázat). Az Sccdi-k kezdeti kezelése magában foglalta az önmagában alkalmazott metronidazolt (n = 5), az önmagában alkalmazott vankomicint (n = 2) és a semmit (n = 1). Minden beteg reagált a terápiára.

széklet volt elérhető tenyésztésre 12 17 (71%), illetve 7 8 (88%) SCDI, illetve SCCDI esetekben. A Clostridium difficile-t 10 (83%) scdi eset székletéből izolálták, és a REA csoportok a következők voltak: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) és nem specifikus (3). Clostridium difficile izoláltuk széklet 6 8 (86%) SCCDI esetek, amelyek REA csoportok táblázatban felsorolt 2 .

megbeszélés

eredményeink azt sugallják, hogy a mögöttes betegségek és az egyidejű orvosi terápiák kizárják az SCDI-ben és SCCDI-ben szenvedő gyermekek pontos osztályozását a jelenlegi CDI súlyossági meghatározások alapján. Bár ezt a tanulmányt korlátozza viszonylag kis mintamérete és retrospektív kialakítása, további bizonyítékokat szolgáltatunk a gyermekspecifikus CDI súlyossági meghatározások szükségességére a CDI-ben szenvedő gyermekek klinikai kezelésének irányításához. A CDI súlyosságának megbízhatóbb meghatározására is szükség van az SCDI és SCCDI klinikai és molekuláris epidemiológiájának vizsgálatához gyermekeknél.

az SCDI és az SCCDI gyakorisága a kohorszunkban 9% és 4% volt, ami nagyon hasonlít más multicentrikus és egyközpontú és gyermekgyógyászati vizsgálatokhoz, amelyek hasonló meghatározásokat alkalmaznak az SCDI és az SCCDI esetében . Kim et al, aki más SCDI definíciót használt, az SCDI lényegesen nagyobb arányáról számolt be Gyermekkórházában (59%). A C difficile BI/NAP1/027 törzs prevalenciája 11% -35% volt más gyermekgyógyászati vizsgálatokban . A BI/NAP1/027, amely felnőttekben fokozott CDI súlyossággal jár , csak 1 betegből izolálták a teljes 145 beteges kohorszunkban, és ez a beteg nem felelt meg az SCDI vagy SCCDI kritériumainak. Hasonlóan ahhoz, amit Tschudin-Sutter és munkatársai jelentettek, az SCDI és az SCCDI szinte teljesen kizárta egymást a kohorszunkban. Csak 1 SCCDI-ben szenvedő beteg is megfelelt az SCDI kritériumainak, és annak a 6 éves betegnek, akinek a fehérvérsejtje csak 15 100 sejt/6L volt, ileus valószínűleg társult a kábítószerek egyidejű befogadásával.

az SCDI jelenlegi SHEA/IDSA meghatározása mind gyermekek, mind felnőttek esetében csak laboratóriumi eredményeket használ . A kisgyermekeknél azonban általában a WBC-szám meghaladja a 15 000 sejtet/6L-t. Különösen az átlagos normál fehérvérsejtszám 95% – os konfidencia intervalluma 15 000 sejtet / 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél tartalmaz . Ebben a vizsgálatban az SCDI-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmadának volt egy másik lehetséges oka a leukocitózisnak, például egyidejű kortikoszteroid-használat vagy egyidejűleg fennálló bakteriális fertőzés. Ezenkívül neutropeniában szenvedő gyermekek, akik kohorszunk jelentős részét képezték, nem lehet megbízhatóan értékelni az SCDI-t a WBC-szám változása alapján. Ez az eredmény hasonló ahhoz, amelyet korábban hematológiai malignusban szenvedő felnőtt betegeknél jelentettek .

az SCDI-hez hasonlóan az SCCDI-ben szenvedő gyermekeknek gyakran voltak egyidejű orvosi problémáik, amelyek valószínűleg hozzájárultak SCCDI osztályozásukhoz. Például minden ileusban szenvedő betegnek volt egy mögöttes egészségi állapota, vagy olyan gyógyszert kaptak, amely valószínűleg hozzájárult az ileushoz. Az SCCDI-ben szenvedő gyermekek körében ebben a tanulmányban egyiknek sem volt különösen jelentős vagy objektív a CDI-nek tulajdonítható szövődmények, például mérgező megakolon, perforáció, szepszis, műtét szükségessége vagy halál. Ehelyett a legtöbb SCCDI-ben szenvedő beteget ilyennek minősítették a PICU-ba való felvétel miatt a CDI diagnózis idején. Az 5 beteg közül 3-ban a PICU felvétele a beteg mögöttes egészségi állapota miatt következett be, amely nem volt összefüggésben a CDI-vel (szívelégtelenség, hipoxia vagy mentális állapotváltozások), de új CDI diagnózissal egyidejűleg. A Picu-ba SCCDI-vel felvett másik 2 beteg mögöttes egészségi állapota valószínűleg hozzájárult a gyomor-bélrendszeri panaszukhoz (gyomor-bélrendszeri vérzés krónikus májelégtelenségben szenvedő betegben) vagy orvosi komplexitás (dehidráció és elektrolit változások orvosilag összetett 1 éves gyermeknél, többszörös veleszületett rendellenességekkel).

az SCDI-ben szenvedő betegeknek csak 12% – a kapott vankomicin monoterápiát a SHEA/IDSA Irányelvek ajánlása szerint . Egy scdi-ben szenvedő beteg, aki metronidazolt kapott, nem reagált a terápiára, és vankomicinre váltottak, amelyben szintén nem volt javulás. Ez a megállapítás valószínűleg a C difficile-vel való kolonizációra utal, a hasmenés másik okával együtt, különösen azért, mert ez az 1 éves beteg soha nem került kórházba, és nem alakult ki CDI-vel kapcsolatos szövődmény. Hasonlóképpen, egyetlen SCCDI-ben szenvedő beteg sem kapott kombinált orális vankomicint és intravénás metronidazolt az ajánlásnak megfelelően . A kezelési irányelvektől való eltérés okai ismeretlenek, de a klinikusok nem biztos, hogy tisztában vannak ezekkel az irányelvekkel, vagy úgy vélik, hogy csak felnőtt betegekre vonatkoznak. Alternatív megoldásként az SCDI és az SCCDI jelenlegi osztályozása valószínűleg túlbecsüli a betegség súlyosságát gyermekeknél. Sammons et al beszámol a gyermekek SCDI kezelésének következetességének javítására vonatkozó lehetőségekről, és eredményeink alátámasztják ezt a megfigyelést.

következtetések

Összefoglalva, az SCDI és az SCCDI nem gyakori gyermekeknél, és a jelenlegi SCDI és SCCDI definíciók, amelyek nem rendelkeznek prospektív validációval, különösen rossz prediktív értékkel rendelkeznek gyermekeknél. Eredményeink arra utalnak, hogy a gyermekgyógyászati beteg SCDI-vel vagy SCCDI-vel való besorolása a jelenlegi meghatározások alapján leggyakrabban a gyermek mögöttes orvosi összetettségét tükrözi, nem pedig a CDI súlyosságát. A CDI súlyosságának meghatározása elengedhetetlen a C difficile törzs típusa és a betegség súlyossága közötti kapcsolat jobb megértéséhez, valamint az scdi és SCCDI terápiák összehasonlító hatékonysági vizsgálatainak irányításához gyermekeknél. A gyermekekre vonatkozó felülvizsgált CDI-meghatározásoknak a súlyosság objektívebb és CDI-specifikus markereire kell összpontosítaniuk. A gyermekek CDI súlyosságának meghatározásainak javítására irányuló stratégiák gyermekspecifikus laboratóriumi kritériumokat tartalmazhatnak; az scdi tünetalapú kritériumainak beépítése, különösen a neutropeniás betegek esetében; és útmutatás a specifikus tünetek pontos hozzárendeléséhez, laboratóriumi eredmények, valamint az ICU CDI-be történő felvételének szükségessége.

Köszönetnyilvánítás

pénzügyi támogatás . Ezt a munkát a Thrasher Kutatási Alap (Early Career Award no. 11854) és a Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program no.50366) támogatásai támogatták.

potenciális összeférhetetlenség . Összes szerző: nem jelentettek konfliktusokat.

az L. K. K. jelentése szerint laboratóriumi vizsgálatokat kapott az Alere-től. DNS. beszámol arról, hogy a Sanofi Pasteur, az Actelion, a Merck és a Rebiotix igazgatósági tagja, és konzultált a Summit és a Viropharma számára. A D. N. G. a Viropharma/Shire számára engedélyezett szabadalmakkal rendelkezik.