az intrathecalis kemoterápia szövődményei felnőtteknél: 109 egymást követő betegben végzett egyetlen intézmény tapasztalata

absztrakt

akut limfoblasztos leukémia és más agresszív limfoid rosszindulatú daganatok, mint például a Burkitt leukémia/lymphoma, magas a központi idegrendszer (CNS) érintettségének előfordulása. Különböző szilárd daganatok, nevezetesen az emlőrák, szintén áttétet képezhetnek a központi idegrendszerbe, mint késői stádiumú szövődmény, amely pusztító hatásokat okoz. A METOTREXÁTBÓL, citarabinból vagy ezek kombinációjából álló intrathecalis (IT) kemoterápiát gyakran alkalmazzák a központi idegrendszeri metasztázisok megelőzésére és kezelésére. Ezen kemoterápiás szerek magas toxicitása miatt azonban mellékhatásprofiljuk potenciálisan katasztrofális. Az informatikai kemoterápia másodlagos neurotoxicitásának előfordulása a gyermekgyógyászati szakirodalomban jól meghatározott, de felnőtteknél rosszul számoltak be. Itt 109 egymást követő felnőtt betegnél vizsgáltuk az informatikai kemoterápiával járó neurológiai és nem neurológiai mellékhatások előfordulását két év alatt az intézményünkhöz kapcsolódó kórházakban. Az ezen betegek által kapott 355 informatikai kemoterápiás kezelés közül 11 (3,10%) paresztéziát vagy bénulást eredményezett, amelyet elemzésünkben jelentős neurológiai eseményként határoztunk meg. Megvizsgáltuk a kemoterápia után fellépő kisebb eseményeket is, beleértve a hátfájást, a fejfájást, a lázat, a hányást és az aszténiát. Ezek közül legalább egy az IT kemoterápiás adagok 30,70% – a után következett be. Az IT kemoterápiában részesülő betegek ellátásában részt vevő klinikusoknak tisztában kell lenniük ezekkel a megállapításokkal, és mérlegelniük kell az alacsonyabb neurotoxicitási arányú kezelési lehetőségeket, például a nagy dózisú szisztémás metotrexátot.

1. Bevezetés

számos hematológiai és szilárd daganatos rosszindulatú daganat kezelésében elért eredmények javították a betegségmentes túlélési arányt. Sajnos az ilyen fejlesztések a leptomeninges vagy a központi idegrendszeri parenchyma relapszusainak gyakoribb gyakoriságával járnak, leggyakrabban agresszív limfoid rosszindulatú daganatokban, mint például akut limfoblasztos leukémia (ALL), Burkitt limfóma/leukémiaés limfoblasztos limfóma . A leptomeningealis metasztázis komplikálhatja a szilárd daganatokat is, mivel a mellrák a leggyakrabban társul . Számos kezelést fejlesztettek ki a központi idegrendszer rosszindulatú sejtjeinek megcélzására, hogy megakadályozzák ezeket az eseményeket, leggyakrabban intrathecalis (IT) kemoterápia. Az Egyesült Államokban intrathecalis alkalmazásra jóváhagyott kemoterápiás szerek közé tartozik a metotrexát, a citarabin, a liposzómás citarabin és a tiotepa . Ezeknek a gyógyszereknek az ütemezése és adagolása attól függően változik, hogy profilaxisra vagy kezelésre használják-e őket. Kortikoszteroidok gyakran szerepelnek benne kemoterápia, leggyakrabban hidrokortizon, a citotoxicitás növelése és a kémiai arachnoiditis kockázatának csökkentése érdekében . A legtöbb leukémia és Lymphoma profilaktikus kezelés metotrexátot tartalmaz, akár önmagában, akár citarabinnal kombinálva.

az IT kemoterápia célja a központi idegrendszeri gyógyszer expozíciójának maximalizálása a közvetlen CSF bevezetése révén, miközben csökkenti a szisztémás gyógyszertoxicitásokat . Ezeknek a szereknek a szűk terápiás indexe és magas potenciális toxicitása azt jelenti, hogy az IT alkalmazása potenciálisan katasztrofális következményekkel járhat. A kémiai arachnoiditis, az injekció beadása után órákkal előforduló akut szindróma, amelyet fejfájás, hátfájás, hányás, láz, meningismus és agyi folyadék pleocytosis jellemez, a leggyakoribb és potenciálisan súlyos hatások közé tartozik . Súlyosabb tünetekről is beszámoltak, köztük cauda equina szindrómáról, encephalitisről, papilledemáról, myelopathiáról, paraplegiáról, koponyaideg-bénulásokról és görcsrohamokról . Lehetséges, hogy a neurológiai szövődmények előfordulását ebben a környezetben alábecsülik, mert az esetek felismerhetetlenek vagy be nem jelentettek. Az informatikai terápia másodlagos neurológiai szövődményeinek előfordulásának jobb jellemzése érdekében szekvenciális felnőtt betegeket vizsgáltunk, akik kétéves időszak alatt kapták meg intézményünkben. Dokumentáltuk a neurotoxicitás jeleit és tüneteit, amelyek a beadás előtt nem jelentkeztek, és amelyek ezután akutan fejlődtek ki. Szemléltető példát mutatunk be, amelyet 109 egymást követő beteg eseményeinek elemzése követ.

2. Módszerek

hematológiai és szolid tumoros felnőtt betegeket vontunk be, akik 2014 januárja és 2015 decembere között IT kemoterápiát kaptak a Jackson Memorial Hospital és a Sylvester Comprehensive Cancer Centerben. A vizsgált elsődleges végpont a neurotoxicitásra és/vagy arachnoiditisre utaló új tünetek kialakulása volt az IT kemoterápia alkalmazását követő tizennégy napon belül, konkrétan paralízis, paraesthesia, fejfájás, hátfájás/nyakmerevség, asthenia, láz, hányinger vagy hányás. További szenzoros és záróizom-zavarokat, amelyek arachnoiditissel is összefüggésben lehetnek, nem dokumentáltak megbízhatóan, és azokat kizárták az elemzésből. A paralízist és paraesthesiát az elemzés szempontjából jelentős neurológiai eseményként, a többi mellékhatást pedig kisebb eseményként határoztuk meg. Ennek a felosztásnak lehetővé kellett tennie a megkülönböztetést az IT kemoterápiával összefüggő súlyosabb neurológiai toxicitások között az életminőségre kisebb hatást gyakorló és/vagy rendszerszintű eseményektől.

az ismert központi idegrendszeri érintettséget a következőképpen határozták meg: (1) citológia és/vagy áramlási citometria alapján a beadáskor vagy korábban a beteg jelenlegi rosszindulatú daganatával összefüggésben vett mintákból malignus CSF pozitív; (2) az agy és/vagy a gerincvelő kontrasztanyagos MRI-je, amely leptomeningealis carcinomatosist mutat a részt vevő radiológus jelentése szerint .

a beteg és a betegség változóit összehasonlították a kezelési módok között a chi-négyzet teszt segítségével a kategorikus adatok és a Mann-Whitney U teszt segítségével a folyamatos adatok. A relatív kockázatot egyváltozós Poisson regressziós modellek segítségével becsülték meg, hogy értékeljék ezeknek a tulajdonságoknak a hatását egy adott nemkívánatos eseményre a kezelési módok tekintetében. A vizsgálatok kétoldalúak voltak, és a P<0, 05 értéknél statisztikailag szignifikánsnak tekintették az eredményeket. Minden elemzést SAS és R szoftver segítségével végeztünk.

ez a tanulmány egy retrospektív diagram áttekintés volt, amely nem tartalmazott semmilyen interakciót a betegekkel, ezért intézményi felülvizsgálati testületünk nem követelte meg az egyes betegek konkrét tájékozott beleegyezését. Minden olyan információ, amely az egyes betegek azonosításához vezethet, kizárt. Minden követett eljárás összhangban volt az emberi kísérletekkel foglalkozó felelős bizottság (intézményi és nemzeti) etikai normáival és az 1975-ös Helsinki nyilatkozattal, amelyet 2008-ban felülvizsgáltak.

3. Eredmények

3.1. Szemléltető eset, az IT kemoterápia súlyos neurológiai szövődményei

egy 61 éves spanyol nőt, akinek kórtörténetében IV. stádiumú diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) szerepelt, rituximab, dexametazon, nagy dózisú citarabin és ciszplatin (R-DHAP). Korábban hat ciklust végzett rituximab, ciklofoszfamid, adriamicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP) tizenkét milligramm intrathecalis (IT) metotrexát (MTX) profilaktikusan minden ciklusban.

az R-DHAP 1.napján a beteg MTX 12 mg-ot kapott 50 mg citarabinnal. A lumbálpunkcióból származó áramlási citometria és citológia malignitásra negatív volt. Másnap a beteg panaszkodott egy nem pozicionális fejfájásra, amelynek intenzitása 7-ből 10 volt. A fejfájást fotofóbia, hányás nélküli hányinger, kettős látás okozta. Tagadta a nyaki merevséget vagy a lázat. Az acetaminofen nem enyhítette a fájdalmat, de a sumatriptan enyhe enyhülést nyújtott. A harmadik napon kétoldali alsó végtag gyengeségéről számolt be, jobb nagyobb, mint bal. Arról is beszámolt, hogy a gyengeség, a végbél inkontinencia és a vizeletretenció miatt nem képes ambulálni. A gyengeség az azt követő napokban az alsó végtag kétoldalú bénulásához vezetett.

a neurológiai vizsgálat szignifikáns volt a jobb laterális rectus paresis esetében (a koponyaideg többi része nem volt figyelemre méltó), a bilaterális alsó végtagok összes izomcsoportjának csökkent ereje, csökkent reflexek a bilaterális patellar és Achilles inakban, pozitív Babinski a jobb oldalon, és csökkent érzés a könnyű érintésre a keresztcsont, a hátsó comb és a perineum felett. A fizikális vizsgálat eredményei nem voltak jelen az informatikai kemoterápia beadása előtt. A tünetek megjelenése után hat nappal az LP ismét negatív cerebrospinális folyadék (CSF) vizsgálatokat eredményezett a rosszindulatú sejtek részvételével kapcsolatban. A CSF összfehérje 131 mg/dL-re emelkedett, a glükóz és a teljes sejtszám a normál határokon belül volt, és a gram-folt és a tenyésztés negatív volt. A lumbális és a mellkasi gerinc MRI-je a cauda equina ventrális és dorsalis ideggyökereinek enyhe javulását mutatta, különösen a T12-L3-nál, és a diffúz központi gerincvelő-jel rendellenességet, amely a T6-L2-től a legszembetűnőbb (1(A) ábra). Az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szimmetrikus FLAIR signal abnormalitást mutatott az agytörzsben és a kisagyban diffúziós korlátozás vagy abnormális javulás nélkül (1(b)-1(d) ábra).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

ábra 1

a tünetek más etiológiáját nem azonosították, és az intrathecalis kemoterápia által kiváltott neurotoxicitásnak tulajdonították. A beteg neurológiai funkciója nem állt helyre, szisztémás limfómája sajnos nem sokkal később előrehaladt. Hospice gondozásba került, és a szisztémás limfóma szövődményei következtében halt meg.

3.2. Egymást követő Esetsorozat

a vizsgálati időszak alatt 109 beteg kapott IT kemoterápiát, akik közül 74 (68%) férfi és 35 (32%) nő volt. Negyvennégy (40%) Spanyol volt. A betegek medián életkora 50 év volt; a korosztály 20-88 éves volt. A leggyakoribb diagnózis a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (40%) volt, ezt követte a B-sejtes ALL (28%), A T-sejtes ALL (8%) és a Burkitt-limfóma (8%). A betegek tizenhat (15%) HIV-pozitív volt, 3 (2, 8%) pedig krónikus veseelégtelenségben szenvedett. A kezelés idején 33 (30%) betegnél volt központi idegrendszeri érintettség (1.táblázat). Az IT kemoterápiás dózisok medián száma betegenként 2 volt (1-12 tartomány).

a kezelés önmagában adott metotrexátból, önmagában adott citarabinból vagy metotrexát + citarabinból állt. Sem a tiotepát, sem a topotekánt egyik intézményben sem alkalmazták felnőtt betegeknél a kérdéses időszakban. A feljegyzett IT-adagok teljes száma 355 volt. 150 adag metotrexát önmagában, 18 citarabin önmagában és 187 citarabin + metotrexát.

az egyes tünetek gyakoriságát az IT kemoterápia alkalmazása során a 2.táblázat és a 2. ábra mutatja. Meghatároztuk azt is, hogy az egyes tünetek milyen sebességgel fordultak elő betegenként az összes beadott adagban (2.táblázat). A jelentős neurológiai események paralysis és / vagy paraesthesias 11 adag után (3, 10%) fordultak elő, 9 beteget érintve (8, 26%). Kisebb események 109 adag (30, 70%) után fordultak elő, 29 beteget érintve (26, 61%). Csak az újonnan megjelenő tüneteket dokumentáltuk, mivel a szisztémás változások láz, hányinger, hányás és aszténia, amelyek kémiai arachnoiditishez kapcsolódhatnak, más okokból is előfordulhatnak ebben a betegpopulációban (lásd a vitát). Összehasonlítottuk a nemkívánatos események arányát a három kezelési mód között, de nem találtunk szignifikáns különbségeket (2.táblázat). Amikor a liposzómás citarabint (Depocyte) összehasonlították a nem liposzomális formulával, ismét nem volt szignifikáns különbség a nemkívánatos neurológiai események arányában. Szignifikáns összefüggés volt azonban a beteg által kapott informatikai kezelések száma és legalább egy káros hatás valószínűsége között (korrelációs együttható 0,35, p=0,001).

ábra 2

megvizsgáltuk a nemkívánatos neurológiai események és a független változók, különösen a HIV-státusz, a veseelégtelenség és az ismert központi idegrendszeri érintettség közötti összefüggést is. Az ismert központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező betegeknél minden olyan esemény kockázata fennállt, amely statisztikai szignifikanciával határos (RR=2,9, 95% CI=0,99-8,49, p=0,052), de nagy jelentőséggel bír, ha csak a kisebb eseményeket vesszük figyelembe (RR=4,35, 95% CI=1,85-10,24, p=0,0008). Veseelégtelenségben vagy HIV-ben szenvedő betegeknél nem észleltek különbségeket.

4. Vita

az IT MTX akut neurotoxicitásának általános előfordulása gyermekeknél 3-11%, de az irodalom áttekintése azt mutatja, hogy az arányok nincsenek jól meghatározva felnőtteknél. Beszámolunk a jelentős káros neurológiai események arányáról az informatikai kemoterápiát követően, amelyet profilaxisként vagy az ismert leptomeningealis részvétel kezelésére használnak orvosi központunkban kétéves időszak alatt. Megállapítottuk, hogy ezek az események az IT kemoterápiás dózisainak 3,1% – a után következtek be, ami a betegek 8,26% – át érinti egymást követő esetsorozatunkban. A kisebb mellékhatások gyakoribbak voltak, az adagok 30, 70% – át követően jelentkeztek és 26-ot érintettek.A betegek 61% – a legalább egyszer a terápia során. Szoros összefüggést találtunk a kapott informatikai kezelések száma és legalább egy káros hatás valószínűsége között. Fejfájás, hányinger, hányás, hátfájás és láz volt a leggyakoribb—ezek mind a kémiai arachnoiditis ismert tünetei. Eredményeink azt mutatják, hogy az intrathecalis kemoterápia következtében fellépő neurológiai mellékhatások előfordulása felnőtteknél szignifikánsan magasabb, mint a gyermekeknél, és magasabb lehet, mint amit a szakemberek általában érzékelnek.

bár az olyan tünetek, mint a lumbálpunkcióhoz kapcsolódó fejfájás és hátfájás nem ritkák, a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal is, hogy ezek a tünetek a jelentősebb toxicitás közelgő megjelenését jelenthetik. A metotrexátról általában feltételezik , hogy az ilyen neurotoxicitások fő oka, de a citarabin szintén ismert fő ok . Sorozatunk nem tárt fel különbséget a neurológiai mellékhatások relatív kockázatában az MTX, a citarabin vagy a kettő kombinációja között. Jabbour et al. az ALL-ben szenvedő betegek liposzómás citarabin és nagy dózisú metotrexát kombinációjával végzett profilaktikus kezelésként értékelték az IT másodlagos neurológiai szövődményeit, és a súlyos szövődmények előfordulási gyakoriságát 16% – nak találták . Egy kisebb utólagos felülvizsgálat által Gállego Pérez-Larraya et al. tanulmányozása liposzómás citarabin profilaxisként nem-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél a betegek 28% – ánál közepes vagy súlyos neurotoxicitás alakult ki . Megállapították, hogy az orális dexametazonnal végzett előkezelés csökkenti a citarabin (DTC) depó formájának káros mellékhatásait .

az informatikai kemoterápia mind a központi idegrendszer érintettségének terápiájában, mind profilaxisában évtizedek óta a leukémia és a limfóma orvosi kezelésének alapja az egész világon, valamint a szilárd daganatok leptomeningealis érintettségében szenvedő betegek számára . A betegség leptomeningealis terjedésében szenvedő betegek túlélése azonban alacsony, míg a kemoterápiával járó korai és késői szövődmények előfordulása magas lehet . Számos tanulmány azt sugallta, hogy a szisztémás nagy dózisú (HD) MTX javíthatja a központi idegrendszeri betegek válaszarányát vagy túlélését érintettség . Glantz et al. 16, különféle szolid tumorokból és lymphomából származó neoplasztikus meningitisben szenvedő beteget kezeltek csak HD MTX – vel, és retrospektív módon összehasonlították az eredményeket 15 standard IT kemoterápiával kezelt beteggel . Szignifikánsan hosszabb medián túlélést találtak azoknál a betegeknél, akik HD IV MTX-et kaptak (13,8 hónap), összehasonlítva azokkal, akik MTX-et kaptak (2,3 hónap; P=0,003). Napi CSF-mintákat gyűjtöttünk, és mértük az MTX-koncentrációkat, feltárva, hogy az intravénás alkalmazás magasabb CSF MTX-szintet ért el. Mivel a CSF áramlása az agy ependimális sejtjeiből a cauda equina-ba vezet, ahol felszívódik, az IT MTX beadása az L2 és L3 közötti területre nem volt optimális. A topotekánt némi sikerrel alkalmazták gyermekgyógyászati rosszindulatú daganatokban, kedvező Farmakokinetikai tulajdonságok alapján . Felnőtteknél azonban a topotekán monoterápiában nem eredményezett klinikai előnyt a standard terápiákkal szemben egy multicentrikus 2 .fázisú vizsgálatban olyan betegek esetében, akiknél a meningeal részt vett bármilyen rosszindulatú daganatban. Egy későbbi esetsorozat azonban azt mutatta, hogy anekdotikusan specifikus betegek akár 12 hónapig tartó klinikai előnyöket is elérhetnek topotekán.

Olmos-Jimenez et al. megfigyelési és prospektív vizsgálatot végzett Spanyolországban, standardizált hármas intrathecalis kemoterápiát értékelve felnőtt hematológiai-onkológiai betegeknél egy 18 hónapos időszak alatt . Vizsgálatunkhoz hasonlóan az IT kemoterápia beadása után bekövetkező nemkívánatos eseményeket is feljegyezték; ez a vizsgálat azonban lényegesen kisebb volt, csak 20 beteget és 56 kezelést tartalmazott. A vizsgálati populáció 75%-a férfi volt, a betegek 50%-ánál volt non-Hodgkin lymphoma, és 5% – uknál volt korábban leptomeningealis betegség. A nemkívánatos események 39,3% után fordultak elő a feljegyzett 56 adagból. Az események túlnyomó többsége (96,7%) az 1-2.fokozat volt, csak egy esemény volt a 3. fokozat. Mint a tanulmányunkban, a leggyakrabban észlelt nemkívánatos esemény a fejfájás volt, amelyet hányás és vertigo követett. Egy beadási esemény (1,8%) 2.fokozatú szenzomotoros polyneuropathiát eredményezett.

5. Korlátozások

mivel Vizsgálatunk retrospektív volt, a tünetek ok-okozati összefüggésének meghatározása korlátozott, és elismerjük, hogy a vizsgált populációnak további okai voltak a jelentett tünetek némelyikének kialakulására. Tekintettel a sorozatunkban szereplő betegek eltérő mögöttes rosszindulatú daganataira, nem vizsgáltuk a szisztémás kemoterápiát zavaró tényezőként; a jövőbeni tanulmányoknak meg kell vizsgálniuk, hogy a neuropathiát okozó szerek, például a vinkrisztin egyidejű beadása a neurológiai események megnövekedett arányához vezethet az IT kemoterápia alkalmazásával. Úgy gondoljuk, hogy az itt elemzett események nagy többsége esetében azonban a tünetek időzítése az informatikai kemoterápiás kezeléssel kapcsolatban valószínűleg okozati összefüggést tükröz. A tanulmány további figyelmeztetése, hogy nem tudtuk különválasztani a profilaktikus intézkedéseket, mint például a hidrokortizon független változóként történő beadása elemzésünkben az alacsony szám és a nem farmakológiai beavatkozások hiányos dokumentálása miatt. A megelőzésre tervezett beavatkozások hatékonyságával kapcsolatos kérdések kemo toxicitások valószínűleg a legjobban prospektív tanulmányokkal válaszolnak. Megfontolták a közös toxicitási kritériumok (CTC) alkalmazását a tünetek meghatározására, és az általunk jelentett mellékhatások könnyebben összehasonlíthatók lettek volna más intézmények tapasztalataival. Ez nem volt lehetséges ennek a retrospektív elemzésnek az alkalmazásában, amelyben a betegek ábrázolása nem követte következetesen a kritériumokat. Ez egy másik kérdés, amelyre egy prospektív tanulmány alkalmas lenne.

6. Következtetés

a hematológiai daganatok központi idegrendszeri terjedésének megelőzésére a leggyakoribb megközelítés ez kemoterápia, sugárzással vagy anélkül. Használatát nem szabad elvetni, de a szakembereknek tisztában kell lenniük a lehetséges szövődményekkel és a gyakoribbal, amely magasabb lehet, mint amit általában észlelnek. Alternatív, kevésbé toxikus terápiás formák, mint például a szisztémás HD MTX megfontolása indokolt lehet, és-amint azt kiemeltük-egyes esetekben hatékonyabb lehet.

adatok rendelkezésre állása

a tanulmány megállapításainak alátámasztására használt összesített statisztikai adatokat a cikk tartalmazza. A tanulmány megállapításainak alátámasztására használt további részletek kérésre rendelkezésre állnak a megfelelő szerzőtől, de nem adhatunk ki olyan adatokat, amelyek konkrét betegek azonosításához vezethetnek.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy e munka szempontjából nincs összeférhetetlenség.

elismerések

ezt a tanulmányt a Sylvester átfogó Rákközpont finanszírozta.