bradikinin a szívben

a magas vérnyomást és a szívelégtelenséget mind a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS), mind a szimpatikus idegrendszer aktiválása jellemzi. A neurohumorális aktiváció ezen formái viszont káros hatással vannak a szívre, a vesére és más célszervekre, rontva a prognózist ezekben a betegségállapotokban. A RAAS-t megszakító farmakológiai szerek hasznosak mind a hemodinamika javításában, mind az ilyen betegek morbiditásának és mortalitásának megelőzésében. Különösen az ACE-gátlókkal végzett kezelés javította a túlélést előrehaladott szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után. Feltételezik, hogy az ACE-gátlók jótékony hatást fejtenek ki mind a keringő, mind a szívszövet ACE gátlásával, ezáltal enyhítve a bal kamra (LV) kedvezőtlen átalakulását, csökkentve az utóterhelést és javítva a trombotikus és trombolitikus tényezők közötti egyensúlyt. Továbbra sem világos, hogy az ACE-gátlók domináns hatásmechanizmusa az LV diszfunkció hátterében globális hemodinamikai hatásaikhoz kapcsolódik (amelyek jobb terhelési körülményeket eredményeznek), az angiotenzin (Ang) II csökkent termeléséhez, majd csökkent Ang II 1.típusú (AT1) receptor aktiváció, vagy más neurohormonális rendszerek, például a kallikrein-kinin rendszer.

fontos, hogy az ang II ang I-ből történő előállítása mellett az ACE katalizálja a bradykinin (BK) inaktív metabolitokká történő lebomlását.1 a rekombináns teljes hosszúságú ACE-vel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a BK látszólagos Km-je lényegesen alacsonyabb, mint az Ang I esetében, ami kedvezőbb kinetikát jelez a BK hidrolíziséhez, mint az Ang I Ang II-vé történő átalakításához.2 továbbá a helyszínen irányított mutagenezis kimutatta, hogy a Bk Km-je alacsonyabb volt, mint az Ang I esetében az ACE mind N, mind C aktív helyén, ami arra utal, hogy fiziológiai koncentrációkban a BK preferenciális szubsztrát lehet az Ang I-vel szemben az ACE mindkét aktív helyén.2

a BK és más kininek biológiai hatásait specifikus receptorok stimulálása közvetíti, amelyek BK1 és BK2 besorolásúak, mindkettőt klónozták és széles körben jellemezték.3 A BK1 receptorok elsősorban kóros állapotokban, például szövetkárosodásban expresszálódnak, és úgy gondolják, hogy közvetítik a kininek gyulladásos és fájdalomtermelő hatásait; a BK2 receptorok közvetítik a kininek ismert kardiovaszkuláris hatásainak nagy részét. Az érrendszerben az endothel BK2 receptorok BK által közvetített aktiválása stimulálja az endogén nitrogén-monoxid-szintázt (NOS), ezáltal növelve a NO-t és ellensúlyozva az Ang II hatásait a simaizomsejtek összehúzódásának és növekedésének gátlásával.4 mind a BK2 receptorok5, mind a NOS aktivitást kimutatták a szív myocytáiban, 6 és ép kallikrein / kinin rendszert találtak a szívben.7 a kininek kimutathatók az izolált perfundált szívek szennyvízében, és ACE-gátlók,valamint ischaemia, 89, ami azt mutatja, hogy a szív kallikrein/kinin rendszere szabályozható.

a BK2 receptor gén célzott megzavarásával rendelkező egér törzsön végzett vizsgálatok fontos új betekintést nyújtottak a kallikrein / kinin rendszer szerepébe a magas vérnyomás és a szívelégtelenség patogenezisében.1011 olyan egérnek, amelynek nincs funkcionális BK2 génje (BK2r−/−), magasabb a vérnyomása és nehezebb a szíve, mint a vad típusú egereknek, valamint túlzott nyomásválaszuk van az exogén Ang II-re és a krónikus étrendi só-kiegészítésre.10 egy AT1 receptor antagonista krónikus alkalmazása a bk2r−/− egerek vérnyomását a vad típusú egereknél megfigyelt szintre csökkentette, míg a BK2 receptor ikatibanttal történő blokkolása vagy a nos gátlása nitro-L-arginin-metil-észterrel (L-NAME) a vad típusú egerek vérnyomását a BK2r−/− állatoknál észlelt szintre emelte. Ezek az adatok arra utalnak, hogy egy normálisan működő BK2 receptorra van szükség a normál vérnyomás homeosztázisának fenntartásához, és hogy ennek a receptornak az inaktiválása hozzájárulhat a hipertónia kialakulásához azáltal, hogy az endogén vazokonstriktorok aktivitását, különösen az Ang II-t, ellenállás nélkül hagyja.

a Circulation jelenlegi számában Emanueli és a coworkers11 nyomon követi ezt a fontos munkát, bemutatva a bk2r−/− egerekben a perivaszkuláris és reparatív fibrózishoz kapcsolódó dilatált kardiomiopátia fokozatos kialakulását. Fontos, hogy a BK2 receptor (BK2r+/−) heterozigóta egereknél a vérnyomás késleltetett emelkedése, az LV dilatáció és fibrózis gyengülése, valamint az LV funkció megőrzése volt a BK2r−/− egerekhez képest, ami a kardiovaszkuláris fenotípus géndózisának hatását mutatja. A BK2r + / – egerek, amelyekben a kallikrein/kinin rendszer kardiovaszkuláris hatásai gyengülnek, de nem szűnnek meg, valószínűleg jobban tükrözik az emberi állapotot, amelyben a vérnyomás emelkedése, az LV megnagyobbodása és a diszfunkció általában lassan alakul ki egy életen át.

az a koncepció, hogy a BK fontos szerepet játszhat a szív-és érrendszeri funkciókban és a szív-és érrendszeri betegségek patogenezisében az emberekben, további hitelt nyert abból a megfigyelésből, hogy a krónikus ACE-gátló kezelés növeli a keringő és/vagy szöveti kinin szinteket2, de nem eredményezi az Ang II tartós gátlását.12 az ACE-gátló terápia jótékony hatásai fennmaradnak a normál plazma és szöveti Ang II szintek mellett. Az ACE-gátló terápia során az ang II folyamatos termelése az emberi szívben és az erekben az alternatív Ang II–képző utak, különösen a szerin-proteáz-kimáz miatt fordul elő, amelyek megkerülik az ACE-t.

mind az állati modellekből, mind az emberekből nyert bizonyítékok arra utalnak, hogy az ACE-gátló terápia előnyeit a kininek közvetíthetik. Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a szelektív BK2 receptor antagonista ikatibant együttes alkalmazása jelentősen csökkentette a kaptopril akut hipotenzív hatását.13 ezt a hatást mind a fekete-fehér hipertóniás betegeknél, mind a normotenzív önkénteseknél megfigyelték. Az izolált kilökődő tengerimalac szívekben végzett munka szintén kimutatta az LV relaxáció BK által kiváltott fokozódását, amely a NO. 14 parakrin felszabadulásának tulajdonítható. Hasonlóképpen, a kaptopril az LV relaxáció progresszív felgyorsulását okozta anélkül, hogy befolyásolná a szisztolés paramétereket vagy a koszorúér áramlását az izolált kilökődő tengerimalac szívben15 és a hipertrófiás patkány szívben.16 ezek az eredmények összhangban vannak a legújabb tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy az enalaprilát infúziója az LV hipertrófiában szenvedő betegek bal elülső leszálló koszorúérébe javította az elülső fal regionális diasztolés funkcióját szisztémás hemodinamikai és neurohormonális hatások hiányában.17 ezeket az in vivo vizsgálatokat azzal a megállapítással összefüggésben kell elvégezni, hogy a BK csak akkor csökkentette jelentősen az izolált tengerimalac kamrai myocyták rövidülésének amplitúdóját a tenyészetben, ha a myocytákat endothel sejtekkel kokultálták.18

a RAAS és a kallikrein/kinin rendszer ACE-szintű, fent említett kölcsönhatásai mellett egyre több bizonyíték áll rendelkezésre az Ang-peptidek és a BK-szintek közötti közvetlen kapcsolat in vivo. Siragy et al19 arról számolt be, hogy az alacsony nátriumbevitel során a BK-szint emelkedett a kutya vese intersticiális folyadékterében, és hogy ezt a hatást a RAAS aktiválása közvetítette egy nem AT1 receptor útvonalon keresztül. A patkányokon végzett későbbi vizsgálatok20 in vivo kimutatták, hogy az alacsony nátriumbevitel során a veseartériába infundált Ang II stimulálta a vese intersticiális cGMP – jét, és ezt a hatást blokkolta az AT2 receptor antagonista PD 123319 és a NOS inhibitor L-NAME. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a RAAS aktiválása a nátrium-kimerülés során növeli a BK-t és a NO-termelést az AT2 receptor ang II általi stimulálásával.

a RAAS és a kallikrein/kinin rendszer közötti másik kölcsönhatásról számoltak be az Ang II peptid fragmentumok, köztük az Ang-(1-7) és a BK szintjén. Az Ang-(1-7) az ang I-ből és az Ang II-ből az ACE-től eltérő peptidázok által képződik, és az ACE-gátlás az Ang – (1-7) emelkedésével jár, mivel az ACE-aktivitás blokkolása az Ang II képződésének útját az Ang II-ről az Ang – (1-7) – re tereli. Továbbá, izolált kutyakoszorúér-artériákban21 végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az Ang-(1-7) a kinin által kiváltott vazodilatáció helyi mediátoraként működik az NO felszabadításával és az ACE gátlásával. A legfrissebb adatok kimutatták, hogy az ACE-gátló kezelés hipotenzív hatását spontán hipertóniás patkányban az Ang-(1-7) közvetítette egy nem AT1/AT2 angiotenzin altípus stimulálásával receptor.22 így feltételezték, hogy az Ang-(1-7) szinergikus a BK-val, vagy azért, mert agonista hatással van egy új, nem AT1/AT2 angiotenzin altípus receptorra, mert alternatív ligandum a BK számára2 receptor, vagy azért, mert gátolja a BK enzimatikus inaktiválását.

azt javasolták, hogy mind a RAAS, mind a kallikrein/kinin rendszer patofiziológiai állapotban aktiválódjon, és hogy a BK védelmet nyújt az Ang II káros hatásaival szemben ezekben a helyzetekben. Például az ingerlő tachycardia által kiváltott szívelégtelenség kutyamodelljében Cheng és a coworkers23 kimutatta, hogy a keringő BK szintek jelentősen megemelkedtek, és hogy a BK2 receptorokon keresztül ható BK koszorúér-értágulatot eredményezett, és javította az LV relaxációt és a kamrai teljesítményt. Továbbá kimutatták, hogy a BK2 receptor antagonistákkal történő egyidejű kezelés visszafordítja az ACE–gátló által kiváltott LV hypertrophia csillapítását a myocardialis infarctus és a nyomástúlterhelés hypertrophia dog24 és rat25 modelljeiben. Weber és munkatársai azonban megkérdőjelezték a BK javasolt védőhatásait a szívizom szerkezeti szintjén. A krónikus exogén ang II infúzió26 és myocardialis infarctus patkánymodelljeiben az ikatibant 27 adása megelőzte a perivascularis fibrosist, ami arra utal, hogy a BK receptor kötődésének vagy a prosztaglandin szintézisének farmakológiai interferenciája a fibrilláris kollagén csökkent képződésével jár. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus Ang II felesleg esetén a BK káros hatással lehet a szívizom szerkezetére, amelyet a BK2 receptor közvetít.

a BK az akut ischaemiás szívizomban is szabályozható, és hatásai ellensúlyozhatják a szívizom oxigénigényének növekedését, amelyet a katekolaminok fokozott helyi termelése és az Ang II. feltételezték, hogy a BK termelésének további fokozása az ACE-gátló terápia beállításában megvédheti az ischaemiás szívizomot ezekkel a mechanizmusokkal. E hipotézis alátámasztására Yang és a coworkers28 bebizonyította, hogy az előkondicionálás kardioprotektív hatása megszűnt a BK2 knockout egerekben, valamint a nagy molekulatömegű kininogén hiányban szenvedő egerekben.

azonban vita van a BK védőhatásáról a miokardiális ischaemiában. A seyedi és a coworkers29 aktív kallikrein / kinin rendszert mutatott ki a tengerimalac szívéből származó szimpatikus idegvégződések előkészítésében, amely noradrenalin exocitózist eredményezett, amikor a BK szintézist fokozták, vagy amikor a lebontását ACE-gátló kezelés késleltette. Ez a megfigyelés összhangban van a csökkent noradrenalin-felszabadulás megállapításával a bk2r−/− egerek izolált pitvarából.30 ezek a megállapítások együttesen felvetik a BK felhalmozódásának differenciális hatásának lehetőségét a szív interstitiumában, ahol közvetlenül kölcsönhatásba lép az idegvégződésekkel és a fibroblasztokkal, és káros hatással lehet a noradrenalin felszabadulásának és a perivaszkuláris/miokardiális fibrózisnak a elősegítésével, szemben az érrendszer luminalis felületével, ahol kölcsönhatásba lép az endothel sejtekkel, és jótékony hatással lehet A NO-szintézis elősegítésével. További tanulmányokra van szükség ennek az érdekes hipotézisnek a teszteléséhez.

újranyomtatási kérelmek Louis J. Dell ‘ Italia, MD, McCallum alapvető Egészségtudományi épület, 1918 University Blvd, 834-es szoba, Birmingham, AL 35294-0005.

az ebben a szerkesztőségben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményei.