a myeloma multiplex az idősek viszonylag ritka hematológiai rosszindulatú daganata. Ismeretlen etiológiája van. Általában véletlenül fordul elő egy családon belül, de az irodalomban számos családi esetről számoltak be . Úgy tűnik, hogy a családi MM gyakorisága kb 3.2 per 1000 esetben MM, ami előfordulása családi MM körülbelül 1 per 10 millió ember évente, így egy ritka esemény .
az MM családi csoportosulása többféleképpen magyarázható. Közös környezeti tényezők is szerepet játszottak, például a sugárzás és a peszticid-expozíció a jelentések szerint magasabb MM-előforduláshoz vezetett . Alexander azonban et al. arra a következtetésre jutott, hogy a környezeti hatásokkal kapcsolatos több epidemiológiai vizsgálat összehasonlításakor következetesen nem állapíthatók meg környezeti kockázati tényezők . Egyedül a véletlen okozhatta a családokon belüli csoportosulást; azonban, több család olyan öröklési mintát mutatott, amely nagyon utal egy mögöttes genetikai tényezőre. Számos szerző javasolta az autoszomális domináns öröklési módot, csökkentett penetrációval, hogy megmagyarázza az MM több esetének előfordulását egy családon belül .
Engelhardt et al. autoszomális recesszív öröklődést feltételeztek alacsony penetrációval a B-sejtes betegségek (MM vagy MGUS – ismeretlen eredetű monoklonális gammopathia) magas prevalenciájának megállapításai alapján MM betegek testvérei között. Azonban csak a testvéreket vizsgálták, és nem mutattak adatokat az apai vagy az utódok betegségéről .
mindkét családunk megfelelne az autoszomális domináns öröklési mintázat hipotézisének, bár a környezeti tényezők, az alacsony penetráció hajlamosító gének, vagy véletlenszerű csoportosítás – vagy ezek kombinációi-alternatív magyarázatok lehetnek a családi mintára. Sajnos az informatív meiózisok kis száma és az érintett rokonok DNS-mintáinak hiánya miatt a kapcsolatelemzés nem várható el, hogy megoldja a rejtvényt ebben a két családban.
az első családban mindhárom érintett személy IgG paraproteinaemiában szenvedett, ami közös genetikai okra utalhat, de a második családban a monoklonális immunglobulin típusa különbözött a két beteg között. A családon belül előállított immunglobulin típusának eltérését Lynch et al. egy MM/MGUS családban, valamint Ogmundsdottir által .
egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a csíravonal génmutációi és polimorfizmusai az MM kockázatával járhatnak; az eredmények azonban nem voltak konzisztensek, és eddig nem mutattak ki ok-okozati öröklött genetikai tényezőt .
jól bizonyított, hogy az MM-t kiterjedt genomiális rendellenességek jellemzik a tumorsejtekben. A rendellenességek numerikus és bruttó szerkezeti változásokból, deléciókból, duplikációkból és transzlokációkból állnak. Ezek a változások a legtöbb MGUS-ban szenvedő betegnél is megtalálhatók. Ezen szomatikus citogenetikai hibák némelyikének fő prognosztikai értéke van . Családunkban csak két beteg mutatott jellegzetes komplex kromoszóma-változásokat, megcáfolva a specifikus szomatikus kromoszóma-rendellenességek és az alkotmányos genetikai tényezők közötti kapcsolatot. Azonban csak hagyományos citogenetikai elemzést végeztünk betegeinknél. Elméletileg a kis szerkezeti kromoszómális változásokat (a rokonok megosztják) figyelmen kívül lehetett volna hagyni a technika korlátozott térbeli felbontása miatt.
családi anamnézis és rákkockázat
mivel az MM-re vonatkozóan nem határoztak meg genetikai tényezőt vagy pontos öröklési módot, Az MM-es betegek egészséges rokonainak kockázatát csak nagy eset-kontroll vagy kohorsz vizsgálatokból lehet megbecsülni. Altiery et al. számszerűsítette az MM családi kockázatát 11 752 mm-es beteg tanulmányozásával. 32 családi esetet figyeltek meg. Ezek az esetek Sir (standardizált előfordulási arány) MM-t mutattak az érintett szülő utódaiban 2,45. Az MM SIR az érintett személy testvéreiben 2,44 volt. A kockázat az érintett anya lányainál volt a legnagyobb (SIR 5.49). Landgren et al. esettanulmány-vizsgálatot végzett az MM kialakulásának kockázatának értékelésére olyan személyeknél, akiknek első fokú rokonai vannak mm-vel, az esetek rokonaiban jelentősen megnövekedett kockázatot találtak az MM-re (RR (relatív kockázat) 1.67). A női rokonok körében a kockázatok csaknem négyszer magasabbak voltak . Nem találtak magyarázatot erre a nemek közötti különbségre. Hemminki talált egy 4,25 mm-es SIR-t az utódok között, akiknek a szülője MM-t mutatott be . Eriksson et al. számított RR 5,64 Az MM-es betegek első fokú rokonai számára . A svéd nemzeti rákregisztereket használták a fenti vizsgálatokhoz. Az eredmények feltehetően eltérőek, mert különböző kohorszokat és különböző statisztikai módszereket alkalmaztak. Brown et al. majdnem négyszeres túlzott kockázatot talált az MM-re egy nagy eset-kontroll vizsgálatban az Egyesült Államokban az első fokú mm-rel rendelkező alanyok körében .
Az Izlandi Rákregiszterből, Ogmundsdottir et al. kiszámította az MM kialakulásának szignifikánsan megnövekedett kockázatát az első fokú rokonok esetében (RR 2.33), a kockázat a női rokonok esetében a legnagyobb (RR 3.23) . Összességében úgy tűnik, hogy az MM-es esetek első fokú rokonaiban a MM kockázata kettő-négyszeres. Hasonló családi kockázatokról számoltak be olyan ismert, erősen penetráló hajlamú génnel rendelkező rákok esetében is, mint az emlőrák, a vastagbélrák és a petefészekrák .
legjobb tudásunk szerint nincsenek olyan jelentések, amelyek becsülnék a kockázatot azoknál az alanyoknál, akiknél egynél több (első vagy másodfokú) relatív szenved MM-ben, amint azt családjainkban láttuk, de feltételezzük, hogy a kockázatok magasabbak az MM családi eseteinek rokonainál, mint azoknál, akiknek csak egyetlen családtagja szenved mm-ben.
a más típusú rák kialakulásának kockázata kissé magasabbnak tűnik Az MM-es betegek rokonainál. Az MM-es betegek rokonainál az egyéb lymphoproliferatív betegségek fokozott kockázatát mutatták ki, különösen a CLL (krónikus nyirokleukémia) és az NHL (non-Hodgkin lymphoma) esetében . Jelentős összefüggéseket találtak a beteg MM-je és a végbél, a gyomor, a méhnyak, a prosztata, a húgyhólyag, az endokrin mirigy és a kötőszövet rosszindulatú daganatai között a családtagokban .
kimutatták, hogy az MM családi esetei korábban fordulnak elő, mint a szórványos esetek, ami az örökölhető rák jellemzője . Várakozás, vagy az a tendencia, hogy egy többgenerációs családban a rák a következő generációkban korábban jelentkezik, néhány MM-es vizsgálatban megfigyelték, de nem mindenben . Általában a várakozás magyarázható a megállapítási elfogultsággal (a rokonok szűrése vagy annak, hogy jobban tudatában vannak a betegségnek, ami korábbi felfedezéshez vezet) vagy az előfordulás időbeli változásaival, de ez a betegség genetikai oka felé is mutathat . Mindkét családban úgy tűnik, hogy a várakozás. A rák átlagosan 16 évvel korábban fordult elő az első családban, 23 évvel korábban a második családban.
tünetmentes rokonok szűrése myeloma multiplex családokban
az olyan családokból származó betegek, mint amilyenekről itt számoltak be, gyakran kérdéseket tesznek fel az MM esetleges örökletes természetével kapcsolatban a családjukban, és megkérdezik, hogy szükség van-e egészséges rokonok szűrésére. Az MM-re még nincsenek elsődleges megelőző intézkedések, és nincsenek konszenzusos irányelvek az egészséges rokonok szűrésére az MM családokban. Az egyetlen ajánlás, amelyet az irodalomban találtunk, Hodgson et al., a who javasolta a vér-és vizeletfehérje-elektroforézissel történő szűrést a familiáris MM-es betegek első fokú rokonainál és az MGUS-ban szenvedő egyének nyomon követését, de nem határozták meg a szűrés gyakoriságát vagy a szűrés megkezdésének preferált életkorát .
az MM magas kockázatával rendelkező populáció, amelyben a szűrés ajánlott, az MGUS-ban szenvedő betegek csoportja (ismeretlen eredetű monoklonális gammopathia). Az MGUS az MM pre-malignus prekurzorának tekinthető, és a monoklonális fehérje jelenléte határozza meg, de a csontvelőben nagy mennyiségű plazmasejt hiánya és az MM-re jellemző végszervi károsodás (veseelégtelenség, litikus csontléziók, anaemia, hypercalcaemia) . Az MGUS az esetek körülbelül 1% – ában alakul át MM-re évente, és a progresszió nem akadályozható meg . Ezért az MGUS-ban szenvedő betegek számára időszakos szűrés javasolt a MM-be történő progresszió kimutatása, valamint a súlyos szövődmények, például veseelégtelenség vagy patológiás törések megelőzése vagy késleltetése érdekében. A betegek életminősége javítható ezen események elkerülésével, és csökken a hosszú távú dialízis vagy a csontrendszeri szövődmények műtéti beavatkozásának költsége . Mivel nincsenek ismert prediktorok annak jelzésére, hogy mely MGUS-betegek haladnak MM-re, a szűrés minden beteg számára ajánlott. Az időszakos szűrésnek tartalmaznia kell az éves szérumfehérje-elektroforézist .
az MGUS kimutatásáról MM-es betegek rokonaiban többször beszámoltak . Ezeket az eseteket vagy családi esetek gyűjtésével, vagy a rokonok közvetlen szűrésével találták meg. Lynch et al. 19 rokon szűrése után vizelet és vér elektroforézisével két testvért észleltek MGUS-ban. Ezeknek az egyéneknek tanácsot adtak a hosszú távú nyomon követésről az MM fokozott kockázata miatt .
a szűrési program hasznosságának mérlegelésekor gyakran a Wilson és a Jungner kritériumokat alkalmazzák . Ezek azt jelzik, hogy a szűrés megkezdéséhez fontos egészségügyi problémára van szükség, és azt csak akkor szabad felajánlani, ha bizonyos fokú fokozott kockázat áll fenn. A korábban kiszámított relatív kockázatok (RRs) nem jelentenek magas élettartamú kockázatot az MM alacsony kockázata miatt az általános populációban, ezért nem hordozzák ugyanazt a súlyt, mint a hasonló RRs-ek, amelyeket a gyakori rákos betegek rokonaira számítottak, mint a vastagbélrák vagy az emlőrák . Bár a családi MM Nagyon ritka, a szűrést olyan kiválasztott családoknak kell felajánlani, akik számára az egészségügyi probléma jelentős. A pontos kockázat nem ismert a családi MM-esetek rokonai esetében. A számítások nem vettek figyelembe egynél több érintett rokont, ezért jelentősen alábecsülhették a rokonok kockázatát azokban a ritka családokban, amelyekben több mm-es eset fordult elő. Az e családokban élő rokonokra vonatkozó ismert kockázati becslések hiányában gyakorlati szempontból arra a következtetésre jutunk, hogy jelenleg nem zárható ki jelentős kockázat, és ezekben a családokban a szűrés fogalmát nem lehet egyszerűen elvetni.
a Wilson és Jungner kritériumok szerint megfelelő és elfogadható diagnosztikai tesztnek kell lennie a betegségre és a jó kezelési lehetőségekre. Az MM szűrését vér – és vizeletfehérje-elektroforézissel lehet elvégezni, amely minimálisan invazív és viszonylag könnyen elvégezhető. A monoklonális fehérje kimutatásakor különbséget kell tenni az MGUS vagy az MM között további vizsgálatokkal, esetleg csontvelő biopsziával. Az MM kezelési lehetőségei az elmúlt években javultak a túlélés és az életminőség tekintetében .
a rákszűrés célja általában egy rosszindulatú, kezelhető elváltozás kimutatása (mint az adenomatosus colorectalis polipok szűrése esetén) vagy a rák korai, kezelhető szakaszában történő kimutatása (mint az emlőrák szűrésénél), és a korai felismerésnek pozitívan kell befolyásolnia a betegség természetes okát. Annak ellenére, hogy az MM a legtöbb esetben gyógyíthatatlan betegség, és a jóindulatú prekurzor MGUS előrehaladásának megakadályozása lehetetlen, a szűrés mindazonáltal előnyös lehet, mivel az MGUS vagy a korai állapotú MM kimutatása előnyös a morbiditás szempontjából és késlelteti a betegség okozta mortalitást . A kritériumok azt is kimondják, hogy az átvilágításnak költséghatékonynak és folyamatosnak kell lennie. Az MM szűrővizsgálata olcsó, és a korai felismerés megakadályozhatja a költséges szövődményeket. A szűréseket egy bizonyos időközönként meg lehet ismételni.
az MM szűrésének hátrányai az MGUS-t vagy MM-t kimutató rokonok esetleges szorongása, mivel az MGUS és MM nem gyógyítható, és az MGUS-ról MM-re történő progresszió sem előre nem jelezhető, sem megelőzhető. Az egészséges rokonok MM családokban történő szűrésének előnyeit és hátrányait mérlegelve azonban arra a következtetésre jutottunk, hogy a szűrés előnyös lehet ennek a különálló csoportnak. Javasoljuk, hogy a szűrésnek tartalmaznia kell a vér és a vizelet éves fehérje elektroforézisét, és azt csak azokra az egyénekre kell korlátozni, akiknek egynél több első fokú rokona van, vagy azokra, akiknek egy első fokú és legalább egy másodfokú rokona van mm-vel.mivel az MM-t ritkán diagnosztizálják életkor előtt 40, javasoljuk, hogy a rokonokat ebből a korból kell szűrni. Ha a családok fiatalabb korban mutatják be az MM-t, akkor a szűrést öt évvel korábban meg lehet kezdeni, mint a diagnózis legfiatalabb kora (az öt év önkényes időszak). A szűrővizsgálatok előtt természetesen tanácsot kell adni a családoknak a szűrés korlátairól és lehetséges előnyeiről. Javasoljuk, hogy ezt a szűrést olyan kutatási környezetben végezzék, ahol az eredmény szorosan nyomon követhető a klinikai érték és a pszichológiai teher meghatározása érdekében. Ha a jövőben a csíravonal génmutációit azonosítják az MM okaként, pontosabb kockázati becslések válnak elérhetővé. Ha a mutációhordozók egész életen át tartó kockázatainak jelezniük kell a szűrés szükségességét, akkor a preszimptomatikus DNS-vizsgálat segíthet ennek a megfigyelésnek a megcélzásában.
összefoglalva, a több MM-es esettel rendelkező családok ritkák. Bár ezekben a családokban a tünetmentes rokonok kockázati becslései még nem állnak rendelkezésre, az MM kialakulásának klinikailag jelentős kockázata nem zárható ki. Kutatási környezetben, ezeknek a családoknak felajánlható az MM szűrése.
egészséges rokonok szűrése családi myeloma multiplexben
felvételi kritériumok
-
egynél több első fokú rokonnál diagnosztizáltak myeloma multiplexet, vagy
-
egy első fokú és legalább egy másodfokú rokon myeloma multiplexben
szűrési program
éves fehérjeelektroforézis a vérben és a vizeletben lévő immunglobulinok vizsgálatára, 40 éves kortól kezdődően. Ha a családok fiatalabb korban vannak MM-vel, akkor a szűrést mondjuk öt évvel korábban lehet megkezdeni, mint a legfiatalabb életkor a diagnóziskor azokban a családokban. Ezt a szűrést kutatási környezetben kell elvégezni