Danazol

Farmakodinamikaszerkeszt

a Danazol komplex farmakológiával rendelkezik, többféle hatásmechanizmussal. Ezek közé tartozik a nemi hormon receptorokhoz való közvetlen kötődés és aktiválás, a szteroidogenezisben részt vevő enzimek közvetlen gátlása, valamint a szteroid hormon hordozó fehérjékhez való közvetlen kötődés és azok elfoglalása, valamint a szteroid hormonok ebből eredő kiszorítása ezekből a fehérjékből. A gyógyszert gyenge androgén és anabolikus, gyenge progesztogén, gyenge antigonadotropin, gyenge szteroidogenezis inhibitor és funkcionális antiösztrogén jellemzi.

a szteroid hormon receptorok modulációja

a danazolt úgy írják le, mint amely nagy affinitással rendelkezik az androgén receptorhoz (AR), mérsékelt affinitással a progeszteron receptorhoz (PR) és a glükokortikoid receptorhoz (GR), és gyenge affinitással az ösztrogénreceptorhoz (ER). Mint egy androgén, danazol le, mint gyenge, hogy körülbelül 200-szor kevésbé hatásos, mint a tesztoszteron bioassays. A gyógyszer a biológiai vizsgálattól függően mind a PR agonistájaként, mind antagonistájaként működhet, jelezve, hogy szelektív progeszteron receptor modulátornak (SPRM) tekinthető. Bár maga a danazol affinitása és hatékonysága a PR-ben viszonylag alacsony, az etiszteron, a danazol egyik fő metabolitja, gyenge progesztogénként van leírva (és klinikailag progesztogénként alkalmazzák), és ez feltehetően a danazol in vivo progesztogén aktivitásának fokozására szolgál. A danazol aktivitása az ER-ben minimálisnak tekinthető, bár nagyon magas koncentrációban a gyógyszer jelentősen működhet ER agonistaként. A danazolt úgy tekintik, hogy jelentősen befolyásolja a GR agonistáját, így glükokortikoidként. Ennek megfelelően elegendő dózisban elnyomhatja az immunrendszert.

a Danazol különböző mértékben gátolja a különböző szteroidogén enzimeket, beleértve a koleszterin oldallánc-hasító enzimet, a 3 ons-hidroxiszteroid dehidrogenázt/a 3-5-4 izomerázt, a 17 db-hidroxilázt, a 17,20-liázt, a 17 db-hidroxiszteroid dehidrogenázt, a 21 db-hidroxilázt és a 11 db-hidroxilázt. Azt is megállapították, hogy a szteroid szulfatáz gyenge inhibitora (Ki = 2,3–8.2 .. m), az enzim, amely átalakítja a DHEA-S DHEA és ösztron-szulfát ösztronná (amely aztán illetve átalakul ösztron (androsztén-dion, mint köztes) és ösztradiol), bár egy másik tanulmány szerint a gátlás, hogy erős és potenciálisan klinikailag releváns. Bár ellentétben a fenti adatokkal, egy másik tanulmány megállapította, hogy a danazol gyengén gátolta az aromatázt is, 44% – os gátlással 10 db-os koncentrációban.

szteroidogenezis gátlásának megfelelően klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a danazol in vivo közvetlenül és jelentősen gátolja a mellékvese, ovarium és here szteroidogenezist. Az ösztradiol, a progeszteron és a tesztoszteron enzimatikus termelését kifejezetten gátolták.

referenciaként a danazol keringő koncentrációja 2 600 mg/nap dózisban van a nőknél.

a hordozó fehérjék elfoglalása és csökkentéseszerkesztés

a Danazolról ismert, hogy két szteroid hormonhordozó fehérjéhez kötődik: a nemi hormonkötő globulinhoz (SHBG), amely kötődik az androgénekhez és az ösztrogénekhez; és a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG), amely kötődik a progeszteronhoz és a kortizolhoz. A danazol SHBG-hez való kötődését klinikailag fontosabbnak tekintik. Az SHBG és a CBG elfoglalásával a danazol növeli a szabad és a plazmafehérjéhez kötött tesztoszteron, ösztradiol, progeszteron és kortizol arányát. A jobb oldali táblázat a danazollal kezelt premenopauzás nők tesztoszteronszintjének különbségét mutatja.

mint látható, a szabad tesztoszteron százalékos aránya megháromszorozódott a danazollal kezelt nőknél. A danazol azon képessége, hogy növelje a szabad tesztoszteronszintet, azt sugallja, hogy gyenge androgén hatásainak egy részét közvetetten közvetíti a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron aktivitásának elősegítése az SHBG-ből való elmozdulás révén. Az SHBG-hez való kötődés és az SHBG elfoglalása mellett azonban a danazol csökkenti az SHBG májtermelését és ezáltal az SHBG szintjét is, így az SHBG csökkentése is szerepet játszhat. A Danazol valószínűleg csökkenti az SHBG hepatikus termelését azáltal, hogy csökkenti az ösztrogén és növeli az androgén aktivitást a májban (mivel az androgének és ösztrogének csökkentik és növelik a hepatikus SHBG szintézist). Összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az SHBG elnyomása részt vesz a danazol androgén hatásaiban, a gyógyszer szinergikus, nem pedig additív androgén hatásokkal rendelkezik a tesztoszteronnal kombinálva a biológiai vizsgálatokban (ami valószínűleg másodlagos a megnövekedett szabad tesztoszteronszint miatt).

figyelemre méltó, hogy a danazol egyik fő metabolitja, a 2-hidroxi-metiletiszteron 5-10-szer nagyobb koncentrációban kering, mint a danazol, és kétszer olyan erős, mint a danazol a tesztoszteron SHBG-ből való kiszorításában. Mint ilyen, az SHBG danazol általi elfoglalásának nagy része valójában ennek a metabolitnak köszönhető.

antigonadotrop tevékenység

gyenge progesztogén és androgén aktivitása, az agyalapi mirigy PR és AR aktiválása révén a danazol antigonadotrop hatásokat vált ki. Bár nem befolyásolja jelentősen a bazális luteinizáló hormon (LH) és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintjét a premenopauzás nőknél (és ezért nem mélyen elnyomja a gonadotropin vagy a nemi hormon szintjét, mint más, erősebb antigonadotropinok), a gyógyszer megakadályozza a menstruációs ciklus során a hormonok szintjének középciklusbeli növekedését. Ezzel elnyomja az ösztrogén és a progeszteron szintjének emelkedését, és megakadályozza az ovulációt.

hatásmechanizmus endometriosisban

mivel a danazol csökkenti az ösztrogéntermelést és a szintet, funkcionális antiösztrogén tulajdonságokkal rendelkezik. Az antiösztrogén, androgén, progesztogén vagy antiprogesztogén hatások kombinációja az endometrium atrófiáját okozza, ami enyhíti az endometriózis tüneteit.

hatások menEdit

férfiaknál a danazol gátolta a gonadotropin szekréciót és jelentősen csökkentette a tesztoszteron szintet, valószínűleg szteroidogenezis gátló és antigonadotropin hatása miatt. Azonban még a legmagasabb dózis (800 mg/nap) esetén is a spermatogenezis változatlan maradt.

Farmakokinetikaszerkeszt

a danazol biohasznosulása alacsony. Ezenkívül a danazol keringő szintje nem növekszik arányosan a növekvő dózisokkal, ami azt jelzi, hogy a biohasznosulás telítődik. Egyszeri adagolás esetén azt találták, hogy a danazol dózisának 4-szeres növekedése csak 1,3 – szeresére, illetve 2,2-szeresére, a görbe alatti terület szintjei pedig 1,6-szeresére, illetve 2,5-szeresére növelte az éhgyomri, illetve a táplált állapotokat. Hasonló eredményeket figyeltek meg krónikus alkalmazás esetén is. Megállapították, hogy a danazol étkezés közben történő bevétele (>30 gramm zsír) egyszeri dózis esetén 3-4 – szeresére, krónikus alkalmazás esetén pedig 2-2, 5-szeresére növeli a danazol biohasznosulását és csúcsszintjét. A danazol beadását követően a csúcskoncentráció 2-8 óra elteltével alakul ki, medián értéke 4 óra. A danazol egyensúlyi szintje napi kétszeri 6 napos alkalmazás után alakul ki. A Danazol lipofil, és képes a sejtmembránokra osztódni, ami azt jelzi, hogy valószínűleg mélyen eloszlik a szöveti rekeszekben. A danazol megoszlási térfogata 3,4 l. a Danazol ismert, hogy az albuminhoz, az SHBG-hez és a CBG-hez kötődő plazmafehérje.

a danazolt a májban olyan enzimek metabolizálják, mint a CYP3A4. Eliminációs felezési ideje a vizsgálatok során változó volt, de egyszeri adag beadása után 3-10 óra, ismételt alkalmazás esetén pedig 24-26 óra volt. A danazol fő metabolitjai a 2-hidroxi-metiletiszteron (más néven 2-hidroxi-metildanazol; a CYP3A4 által alkotott és inaktívnak nevezett vegyület) és az etiszteron (progesztogén és androgén), valamint más, kisebb metabolitok közé tartozik a 6-hidroxi-2-hidroxi-metiletiszteron, valamint a 6-6-6-hidroxi-2-hidroxi-metiletiszteron. Legalább 10 különböző metabolitot azonosítottak. A Danazol a vizelettel és a széklettel ürül, a vizelet két elsődleges metabolitja a 2-hidroxi-metiletiszteron és az etiszteron.