cikk, lásd p 2357
mára már jól bebizonyosodott, hogy a megfigyelési vizsgálatok, amelyek bizonyítékot keresnek arra, hogy egy kockázati tényező betegséget okoz, hajlamosak különféle elfogultságokra. A legfontosabbak közé tartoznak a maradék zavaró tényezők, amelyek során a nem mért vagy pontatlanul mért zavarók megakadályozzák az ok-okozati következtetések levonását bármely 2 paraméter közötti asszociációkból, valamint a fordított ok-okozati összefüggést. Bár az előbbit általában elismerik az ilyen tanulmányokról szóló jelentésekben, az utóbbi koncepció kevésbé érthető, ezért gyakrabban figyelmen kívül hagyják a kockázati tényezők és a kedvezőtlen eredmények közötti nyilvánvaló, gyakran váratlan összefüggések lehetséges magyarázataként.
a fordított ok-okozati összefüggés lehetőségét szem előtt tartva Ravindrarajah és kollégái1 a Circulation e számában arra törekedtek, hogy megállapítsák, vajon az alacsonyabb szisztolés vérnyomás (SBP) értékek magasabb mortalitással való összefüggését az időseknél (> 75-80 évesek) végzett megfigyelési vizsgálatokban ugyanez a jelenség sújthatja-e. Azért tették ezt, mert a legújabb vizsgálati adatok, különösen a SPRINT tanulmány (szisztolés vérnyomás intervenciós vizsgálat) 2 kimutatta, hogy az SBP csökkentése <120 Hgmm-re 33% – os csökkenést eredményezett minden okból halálozás azokban a >75 éves korban, az eredmények szinte teljes ellentétben állnak az ilyen megfigyelési adatokkal. Hipotéziseik tesztelésére a szerzők elemezték a klinikai gyakorlat kutatásának adatait Datalink, az Egyesült Királyságban gyűjtött alapellátási kohorsz, amely fontos, számos kockázati tényező soros mérését tartalmazza. Ezt az erőforrást felhasználva nemcsak az SBP és a mortalitás közötti összefüggéssel foglalkoztak, hanem az (1) törékeny kategória és a (2) vérnyomáscsökkentő kezelés szerint is. Azt is megkérdezték, hogy az SBP szintje csökkent–e a halál előtt, és ha igen, hogyan hasonlítható össze ez a csökkenés a túlélők SBP mintájával, és hogy ezek a minták különböznek-e a vérnyomáscsökkentő kezeléseken vagy azokon kívül.
a kutatók meg tudták erősíteni, hogy a >80 éves és a <120 mm Hg SBP szinttel rendelkező férfiak és nők valóban magasabb halálozási kockázattal rendelkeztek, mint a 120-139 mm Hg tartományban. Ezt a J-görbe jelenséget számos korábbi epidemiológiai tanulmány kimutatta, amelyek aggályokat vetettek fel az intenzív vérnyomás (BP) csökkentésének biztonságosságával kapcsolatban az idős populációban. Érdekes módon ezt az összefüggést egyértelműen megfigyelték a gyengeség minden kategóriájában. Ez utóbbi megállapítás, megjegyzik, némileg ellentmond az NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) korábbi megállapításainak, 3 ahol az alacsony SBP és a mortalitás összefüggései voltak a legnyilvánvalóbbak a frailer alanyokban, egy megállapítás, amely kissé támogatja a fordított ok-okozati összefüggést. Ez azt jelenti, hogy minden esetben különböző törékenységi indexeket használtak (amelyek bonyolultnak tűnnek a számításukban), és differenciális eredményekhez vezethetnek, ezért ezeket a törékenységgel kapcsolatos különbségeket bizonyos fokú óvatossággal kell figyelembe venni.
ennél is fontosabb, hogy a Soros SBP mérésekhez való hozzáférésük kihasználásával a szerzők képesek voltak bizonyítani az SBP nagyobb csökkenését a halál előtti 5 évben, mint azoknál, akik életben maradtak, különösen jelentős csökkenéssel a halál előtti 2 évben. Ez a minta ugyanaz volt, függetlenül attól, hogy az egyének vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szedtek-e vagy sem, lehetővé téve a kutatók számára, hogy azzal érveljenek, hogy megállapításaik veleszületett (azaz nem farmakológiai) gyorsított terminális csökkenést mutatnak az SBP-ben, amikor az egyének megközelítik a halált, ez a minta megzavarná a releváns megfigyelési tanulmányokat, amelyek kétségbe vonják a BP csökkentésének biztonságosságát és hatékonyságát az időseknél. Következésképpen a szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy a megfigyelési adatok helyett randomizált bizonyítékoknak kell tájékoztatniuk a klinikai irányelveket ezen a területen. Teljes mértékben egyetértünk. Az, hogy az SBP gyorsabban csökken azokban az egyénekben, akik közelebb állnak a halálhoz, azt jelenti, hogy ez egyértelmű eset, amikor a megfigyelési adatok fordított ok-okozati összefüggése (azaz a kockázati tényezőt megváltoztató premorbid állapot, nem pedig fordítva) téves feltételezéseket válthat ki az ok-okozati összefüggés irányáról.
miért esik a BP ilyen mértékben azokban, akik hamarosan meghalnak, további vizsgálatot igényel, de a csökkenő súly minden bizonnyal tényező lehet. Ezen túlmenően, ahogy a szerzők rámutatnak, a szisztémás gyulladás (gyakori sok krónikus betegségben, pl. szívelégtelenség, rák, vesebetegség, autoimmun állapotok) gyakran kapcsolódik a romló táplálkozási állapothoz (azaz alacsonyabb kalóriabevitelhez) az élet vége felé, és közvetlenül vagy közvetve hozzájárulhat mind a fogyáshoz, mind a vérnyomás csökkenéséhez.
érdekes módon azt az elképzelést, hogy az alacsony BP-hez vezető rossz egészségi állapotok magyarázhatják mind az SBP, mind a diasztolés BP szintek J-alakú összefüggését kedvezőtlen eredményekkel, több mint egy évtizeddel ezelőtt javasolták Boutitie és munkatársai.4 ezek a szerzők megállapították, hogy mind az SBP, mind a diasztolés vérnyomás alacsony szintje összefügg a cardiovascularis kockázattal, és informatív módon a nem cardiovascularis kimenetelekkel is a BP vizsgálatok kontrollcsoportjaiban; ilyen összefüggések ezért nem tulajdoníthatók vérnyomáscsökkentő kezelésnek.
tágabb kontextusban ezeknek a fordított ok-okozati összefüggésnek az új BP-megállapításainak figyelmeztetésként kell szolgálniuk a kutatók számára, akik megfigyelési tanulmányokból származó ok-okozati következtetéseket keresnek. A fordított ok-okozati összefüggés gyakrabban játszik szerepet, mint azt el lehet képzelni. Vegyük például az ülő tevékenység vagy az ülő idő kérdését, amely terület az elmúlt években bőséges hangsúlyt kapott a káros kardiometabolikus eredmények okaként.5. a betegség arra készteti az embereket, hogy gyakrabban üljenek le (fáradtság és fáradtság miatt), és több televíziót nézzenek, mint akkor, amikor jobb az egészségük. Ez azt jelenti, hogy az ülő tevékenység és a káros eredmények közötti összefüggést vizsgáló tanulmányok, de nem kizárva mindazokat, akiknek a kiindulási állapotban ismert betegségük van, jelentősen túlbecsülhetik az ülő tevékenység fontosságát a káros kimenetelekhez képest. Ezt a pontot Ekelund és kollégái6 nagyra értékelték a legutóbbi releváns metaanalízisükben, amely arra a következtetésre jutott, hogy ” a közepes intenzitású fizikai aktivitás magas szintje (azaz napi 60-75 perc) úgy tűnik, hogy kiküszöböli a magas ülési idővel járó megnövekedett halálozási kockázatot.”6 ebben a metaanalízisben a fordított ok-okozati összefüggés esélyeinek csökkentése érdekében a szerzők olyan tanulmányokat választottak, amelyek vagy kizárták azokat a személyeket, akiknek rossz egészségi állapota volt néhány (bár nem minden) fontos okból a kiinduláskor, vagy olyan tanulmányokat, amelyek kizárták az első 1 vagy 2 évben bekövetkezett haláleseteket.nyomon követés. Még a kockázati tényezők és az egyidejű betegségek tökéletes katalogizálása mellett sem lehet teljesen megszüntetni a fordított ok-okozati összefüggés hatását, részben a szubklinikai betegségek jelenléte miatt.
a szubklinikai betegség kérdése az epidemiológiai kutatások számos területén releváns, beleértve az ülő tevékenységet és más életmódbeli magatartást, például: adipositás( a súly jóval a betegség klinikai diagnózisa előtt eshet vagy megváltoztathatja pályáját, és egyes esetekben sok évvel a halál előtt); alkoholfogyasztás (a beteg leszokók jól ismert jelensége, amikor a rossz egészségi állapot az egyéneket az alkoholfogyasztás korlátozásához vagy abbahagyásához vezet); és a fizikai aktivitás szintje önmagában(a beteg embereknek kevesebb energiájuk van). A megfigyelési tanulmányok, bármennyire nagyok is, nem tudnak végleges következtetéseket levonni az ok-okozati összefüggésekről, különösen akkor, ha a fordított ok-okozati összefüggés több kulcsfontosságú expozíciót is befolyásolhat, ezáltal potenciálisan eltúlozva az asszociációk erősségeit. Az ülő viselkedés változásának tesztelése folyamatban van, bár a helyettesítő kardiovaszkuláris eredmények alapján, és ezeknek jobban tájékoztatniuk kell a vonatkozó irányelveket, bár az általános üzenet, hogy fizikailag aktívabb legyen, természetesen teljesen igazolható más erősebb adatok alapján, beleértve néhány kísérletet is.
sok más releváns példa van arra, hogy a fordított ok-okozati összefüggés zavarossá teheti a kardiovaszkuláris kutatások eredményeit (lásd a konkrét példákat a táblázatban).
| kockázati paraméterek | megfigyelési eredmények | bizonyíték arra, hogy az ilyen asszociációkat fordított ok-okozati összefüggés befolyásolja |
|---|---|---|
| vérnyomás | alacsony szisztolés vérnyomás és diasztolés vérnyomás, amely nagyobb mortalitással jár az időseknél | a soros adatok azt mutatják, hogy a szisztolés vérnyomás felgyorsult módon csökken a halálra szánt embereknél, szemben a túlélőkkel, a megelőző 2 év jelentős csökkenésével halál1 |
| a randomizált vizsgálat kimutatta a szisztolés vérnyomás <120 Hgmm-re történő csökkentésének halálozási előnyeit >75 éves egyéneknél2 | ||
| BMI | alacsony BMI számos megfigyelési és krónikus betegségben (pl. szívelégtelenség, vesebetegség, rheumatoid arthritis) a nagyobb halálozási kockázattal járó kohorszok | a soros adatok azt mutatják, hogy a BMI a halálozás előtt csökken számos állapotban (pl. rheumatoid arthritis, krónikus szívelégtelenség) |
| a genetikai epidemiológia magasabb halálozási kockázatot mutat, magasabb BMI | ||
| a BMI és a mortalitás közötti epidemiológiai összefüggések erősebbek a fiatalabb korcsoportokban, ahol a fordított ok-okozati összefüggés kisebb7 | ||
| koleszterin | magas rákkockázattal járó alacsony koleszterinszint | a sorozatos adatok azt mutatják, hogy a koleszterinszint a rák diagnosztizálása előtt csökken8 |
| a sztatinok randomizált vizsgálata nem mutatja a rák kockázatának növekedését9 | ||
| a genetikai epidemiológia azt mutatja, hogy az alacsonyabb koleszterinszinttel rendelkezőknél nem magasabb a rák aránya8 | ||
| Hemoglobin A1c | alacsony hemoglobin A1c magasabb halálozási kockázattal jár a diabetes kohortban10 | hasonló eredmények a diabetes mellitusban nem szenvedő betegeknél is megfigyelhetők, ami arra utal, hogy az eredmények nem feltétlenül kapcsolódnak a glükózcsökkentő terápiához11 |
| annak felismerése, hogy a glükózszint csökkenhet néhány krónikus betegség, például vesebetegség, valamint nem szándékos fogyás esetén | ||
| a genetikai epidemiológia magasabb glükózszint mellett magasabb szív-és érrendszeri betegségeket és halálozási kockázatokat jósol12 | ||
| D-Vitamin | alacsony vitamin kapcsolódik a káros eredmények sok betegségek13 | a beteg emberek ritkábban mennek ki, így kevésbé vannak kitéve a napfénynek13 |
| a D-Vitamin akut fázisú reagens, és az akut és krónikus betegségek gyulladásos citokinszintjének emelkedésével csökken13 | ||
| randomizált vizsgálatokból nincs bizonyíték arra, hogy a D-vitamin-kiegészítés csökkenti a halálozási kockázatokat ilyen körülmények között | ||
| alkoholfogyasztás | a nem fogyasztóknak nagyobb a szív-és érrendszeri betegségek kockázata, mint a mérsékelt ivóknak | a genetikailag társított alacsonyabb alkoholfogyasztás alacsonyabb, nem magasabb, szív-és érrendszeri betegségek, vérnyomás és súly14 |
a BMI a testtömeg-indexet jelzi.
figyelemre méltó, hogy az alacsony koleszterinszint és a magasabb rákkockázat megfigyelési összefüggése nem bizonyult ok-okozati összefüggésnek a sztatin-vizsgálatokban, amelyek nem mutatják a rák arányának növekedését.9 továbbá a Soros vizsgálati adatok felhasználásával kimutattuk,hogy a koleszterinszint gyorsabban csökken a rákos megbetegedések előtt, mint azok a résztvevők, akik rákmentesek maradtak, 8 Ez a megállapítás összhangban van a fordított ok-okozati összefüggéssel, és potenciálisan a rák szisztémás gyulladásának tulajdonítható, ami csökkenti a keringő koleszterinszintet.
ezek a megfigyelések arra késztetik a kérdést, hogy az adatok soros nyomon követésén túl milyen statisztikai módszerek segíthetnek a fordított ok-okozati összefüggések feltárásában, vagy gyengíthetik annak hatását az adatelemzésekben. Nincs egyetlen végleges módszer. Inkább egy sor megközelítésre van szükség, amelyek mindegyike a különböző típusú adatok elérhetőségétől függ. A legutóbbi globális BMI halálozási együttműködés nemrégiben jó példát mutat az ellentmondásos zsírosság területén.7 ez utóbbi tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy mind a túlsúly, mind az elhízás magasabb, minden okból bekövetkező halálozással jár. A fordított ok-okozati összefüggés korlátozása érdekében ebben a cikkben mi (N. S. társszerzője volt) több lépést tettünk: (1) csak a soha nem dohányzókra vonatkozó adatokat vizsgáltuk (mivel a dohányzás csökkenti a súlyt, de növeli a halálozást), (2) eltávolítottuk a krónikus betegségben szenvedőket (amennyire pragmatikusan lehetséges), és (3) kizártuk az összes halálesetet a nyomon követés első 5 évében. Ezenkívül megvizsgáltuk a BMI és a halálozás közötti összefüggéseket a különböző korcsoportokon belül, és erősebb összefüggést tudtunk kimutatni a fiatalabb korcsoportokban. Ez utóbbi megállapítás azért fontos, mert a legfiatalabb csoportot legkevésbé valószínű, hogy a fordított ok-okozati összefüggés sújtja, így a zsírosság és a fiatalabb csoportok halandóságának asszociációi nagyobb bizalmat adnak az erősebb iránt, valószínűleg ok-okozati, kapcsolat.
végül a genetika feltörekvő területe segíthet a fordított ok-okozati összefüggések további feltárásában, mivel minden olyan közös polimorfizmus, amely a kockázati tényezők egész életen át tartó különbségeit jelzi (más utak befolyásolása nélkül), felhasználható az ilyen kockázati tényezők egész életen át tartó expozíciójának eszközeként. Visszatérve a koleszterin és a rák példájára—ugyanabban a jelentésben, amelyben megmutattuk,hogy a koleszterinszint a rák diagnosztizálása előtt csökken, azt is bebizonyítottuk, hogy a genetikailag alacsonyabb koleszterinszinttel rendelkezőknek nem volt magasabb rákos kimenetelük, 8 megismételve a sztatin-vizsgálatok robusztus eredményeit.9 hasonlóképpen, más genetikai adatok is alátámasztják az ok-okozati összefüggéseket az elhízás és a magasabb mortalitás, valamint más gyakran mért kockázati tényezők (lipidek, glikémia)között 12,15 és a kardiovaszkuláris események is. A genetikai vizsgálatok megkérdőjelezték az alkohol régóta feltételezett védőhatását a szív-és érrendszeri betegségekre.14 bár az ilyen genetikai vizsgálatok leküzdhetik a megfigyelési tanulmányokban rejlő számos korlátot, amelyek a kockázati tényezők és a betegségek közötti ok-okozati összefüggést keresik, ez a fajta munka önmagában nem teljesen mentes a lehetséges elfogultságtól, ezért nem szabad elszigetelten vizsgálni.
összefoglalva, Ravindrarajah és kollégái tanulmánya időszerű emlékeztető arra, hogy számos lehetséges torzítást, beleértve, de nem kizárólagosan, a fordított ok-okozati összefüggést figyelembe kell venni az epidemiológiai elemzésekben, amelyek ok-okozati következtetéseket kívánnak levonni.
közzétételek
Dr. Sattar konzultált az Amgen, a Boehringer Ingelheim, az Eli-Lilly, a Janssen és a Novo Nordisk képviseletében, és támogatást kapott az Astrazeneca-tól. Dr. Preissnek nincsenek konfliktusai.
lábjegyzetek
az ebben a cikkben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményei.
a forgalom a http://circ.ahajournals.org címen érhető el.
- 1. Ravindrarajah R, Hazra NC, Hamada S, Charlton J, Jackson SHD, Dregan A, Gulliford MC. Szisztolés vérnyomás pálya, gyengeség és minden okból bekövetkező halálozás > 80 éves: kohorsz tanulmány elektronikus egészségügyi nyilvántartások felhasználásával.Keringés. 2017; 135:2357–2368. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026687.LinkGoogle Tudós
- 2. Williamson JD, Supiano ANYA, Applegate WB, Berlowitz DR. Campbell RC, Chertow GM, Jól LJ, Haley MEG, Hawfield A, Ix NP, Kitzman DW, Kostis JB, Krousel-Fa ANYA, Launer LJ, Oparil S, Rodriguez CJ, Roumie CL, Shorr RI, Mosogató KM-re, Wadley VG, Whelton PK, Faragni J, woolard-dal NF, Wright JT, Pajewski NM; SPRINT kutatócsoport. Intenzív vs standard vérnyomáskontroll és cardiovascularis betegségek kimenetele felnőtteknél, 75 éves korban: randomizált klinikai vizsgálat.JAMA. 2016; 315:2673–2682. doi: 10.1001 / jama.2016.7050.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Odden MC, Peralta CA, Haan MN, Covinsky KE. A magas vérnyomás összefüggésének újragondolása az idős felnőttek halálozásával: a gyengeség hatása.Arch Gyakornok Med. 2012; 172:1162–1168. doi: 10.1001 / archinternmed.2012.2555.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP; INDANA projekt Irányító Bizottság. A vérnyomáscsökkentő beavatkozás egyedi adatainak elemzése. J-alakú kapcsolat a vérnyomás és a mortalitás között hipertóniás betegekben: új betekintés az egyes betegek adatainak metaanalíziséből.Ann Intern Med. 2002; 136:438–448.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5. Ryan DJ, Stebbings GK, Onambele GL. A mozgásszegény viselkedés fiziológiájának kialakulása és a kardiometabolikus profilra gyakorolt hatása fiatal és idősebb felnőtteknél.Kor (Dordr). 2015; 37:89. doi: 10.1007 / s11357-015-9832-7.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Ekelund U, Steene-Johannessen J, Barna WJ, Fagerland MW, Owen N, Powell KE, Bauman Egy, Lee IM; Lancet Fizikai Aktivitás Sorozat 2 Végrehajtó Bizottság; Lancet Ülő Viselkedési Munkacsoport. A fizikai aktivitás csökkenti, vagy akár megszünteti az ülő idő káros társulását a halandósággal? Több mint 1 millió férfi és nő adatainak összehangolt metaanalízise.Lancet. 2016; 388:1302–1310. doi: 10.1016 / S0140-6736(16) 30370-1.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7. Wormser D, Gao P, Kaptoge S, Berrington de Gonzalez A, Cairns BJ, Huxley R, Jackson ChL, Joshy G, Lewington S, Manson JE, Murphy N, Patel AV, Samet JM, Woodward M, Zheng W, Zhou M, Bansal N, Barikarte a, Carter B, Cerhan JR, Smith GD, Fang X, Franco OH, Zöld J, Halsey J, Hildebrand js, Jung kj, Korda RJ, Mclerran DF, Moore SC, O ‘ Keeffe lm, Paige e, Ramond a, Reeves GK, Rolland B, sacerdote C, Sattar N, Sofianopoulou e, Stevens J, Thun M, Ueshima H, yang l, Yun YD, Willeit P, Banks e, Beral V, Chen zh, Gapstur SM, Gunter MJ, Hartge P, Jee SH, Lam TH, Peto R, Potter JD, Willett WC, Thompson SG, Danesh J, Hu FB. Testtömeg-index és minden okból bekövetkező halálozás: négy kontinensen 239 prospektív vizsgálat egyéni-Résztvevő-adatainak metaanalízise.Lancet. 2016; 388:776–786. doi: 10.1016 / S0140-6736(16) 30175-1.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Trompet S, Jukema JW, Katan MB, Blauw GJ, Sattar N, Buckley B, Caslake M, Ford I, Shepherd J, Westendorp RG, de Craen AJ. Apolipoprotein E genotípus, plazma koleszterin és rák: Mendeli randomizáció study.Am J Epidemiol. 2009; 170:1415–1421. doi: 10.1093/aje / kwp294.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, Blumenthal R, Danesh J, Smith GD, DeMets D, Evans s, Law M, MacMahon S, Martin S, Neal B, Poulter N, Preiss D, Ridker P, Roberts I, Rodgers a, Sandercock P, Schulz K, Sever P, Simes J, Smeeth L, Wald N, Yusuf s, Peto R. a gyógyszer hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó bizonyítékok értelmezése sztatin terápia.Lancet. 2016; 388:2532–2561. doi: 10.1016 / S0140-6736(16) 31357-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10. C. J., Peters JR., Tynan A., Evans M., Heine R. J., Bracco OL, Zagar T., Poole CD. Túlélés a HbA(1C) függvényében 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél: retrospektív kohorsz vizsgálat.Lancet. 2010; 375:481–489. doi: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61969-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Rutter MK. Alacsony HbA1c és mortalitás: ok-okozati összefüggés és zavaró.Diabetológia. 2012; 55:2307–2311. doi: 10.1007 / s00125-012-2620-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Merino J, Leong A, Posner DC, Porneala B, Masana L, Dupuis J, Florez JC. A genetikailag vezérelt hiperglikémia növeli a koszorúér-betegség kockázatát a 2-es típusú cukorbetegségtől elkülönítve.Cukorbetegség Ellátás. 2017; 40:687–693. doi: 10.2337 / dc16-2625.CrossrefMedlineGoogle Tudós
- 13. Sattar N, walesi P, Panarelli M, Forouhi NG. Növekvő igény a D-vitamin mérésére: költséges, zavaros és hiteltelen.Lancet. 2012; 379:95–96. doi: 10.1016 / S0140-6736(11) 61816-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, Silverwood RJ, Guo Y, Ye Z, Prieto-Merino D, Dehghan A, Trompet S, Wong a, Cavadino a, Drogan D, Padmanabhan S, Li S, Yesupriya A, Leusink M, Sundstrom J, Hubacek JA, Pikhart H, Swerdlow DI, Panayiotou AG, Borinskaya SA, Finan C, Shah S, Kuchenbaecker KB, Shah t gamble DM, Rayaprolu s, Ross OA, McLachlan s, Vikhireva O, Sluijs I, Scott ra, Adamkova V, Flicker l, Bockxmeer FM, teljesítmény C, Marques-Vidal P, Meade t, Marmot mg, Ferro Jm, Paulos-Pinheiro s, Humphries se, Talmud pj, Mateo Leach én, Verweij N, Linneberg Egy, Skaaby T, Doevendans PA, Cramer MJ, van der Harst P, Klungel Ó, Dowling NF, Dominiczak AF, Kumari M, Nicolaides EGY, Weikert C, a Boeing H, Ebrahim S, Szikár TR, Ár JF, Lannfelt L, Peasey Egy, Kubinova R, Pajak Egy, Malyutina S, Voevoda MI, Tamosiunas Egy, Maitland-van der Zee AH, Norman PE, Hankey GJ, Bergmann MM, Hofman Egy, Franco Ó, Cooper J, Palmen J, Spiering W, de Jong PA, Kuh D, Hardy R, Uitterlinden AG, Ikram ANYA, Ford én, Hyppönen E, Almeida OP, Wareham NJ, Khaw KT, Hamsten Egy, Husemoen LL, Tjønneland Egy, Tolstrup JS, Rimm E, Beulens JW, Verschuren WM, Onland-Moret NC, Hofker MH, Wannamethee SG, Whincup PH, Morris R, Vicente VAGYOK, Watkins H, Farrall M, Jukema JW, Meschia J, Cupples LA, Sharp SJ, Fornage M, Kooperberg C, LaCroix AZ, Dai JY, Lanktree MB, Siscovick DS, Jorgenson E, a Tavaszi B, Coresh J, Li ÉV, Buxbaum SG, Schreiner PJ, Ellison RC, Tsai AZ, Patel SR, Redline S, Johnson AD, Hoogeveen RC, Hakonarson H, Korcs JI, Boerwinkle E, de Bakker, PI, Kivimaki M, Asselbergs FW, Sattar N, Lawlor DA, Whittaker J, Davey Smith G, Mukamal K, Psaty BM, Wilson JG, Lange LA, Hamidovic Egy, Hingorani HIRDETÉS, Nordestgaard BG, Bobak M, Leon DA, Langenberg C, Palmer TM, Reiner AP, Keating BJ, Dudbridge F, Casas JP; InterAct konzorcium. Összefüggés az alkohol és a szív-és érrendszeri betegségek között: Mendeli randomizációs elemzés az egyes résztvevők adatai alapján.BMJ. 2014; 349: g4164.CrossrefMedlineGoogle Tudós
- 15. Orho-Melander M. a szívkoszorúér-betegség genetikája: ok-okozati mechanizmusok, új gyógyszercélok és személyre szabottabb megelőzés felé.J Gyakornok Med. 2015; 278:433–446. doi: 10.1111 / joim.12407.CrossrefMedlineGoogle Scholar