Hemoglobinopátiák

biztos benne, hogy betegének hemoglobinopátiája van? Melyek a betegség tipikus megállapításai?

a hemoglobinopathia kifejezés számos öröklött rendellenességre utal, amelyek a globin (alfa, béta vagy gamma) gének mutációiból származnak. Ezek a mutációk a hemoglobin (Hb) molekula csökkent termelését vagy megváltozott szerkezetét eredményezik. Sok variáns HBs normálisan működik, és nincs klinikai következménye, de felfedezhető a rutin újszülött szűrés. Más hemoglobinopátiák klinikai rendellenességeket, leggyakrabban sarlósejtes betegséget és thalassemia szindrómákat okozhatnak.

a sarlósejtes betegséget és a béta-talaszémiát okozó béta-globin mutációknak általában nincsenek tünetei az újszülöttkorban a magzati hemoglobin (Hb F) magas szintje és a felnőttkori Hb alacsony szintje miatt születéskor. Ezeket a feltételeket gyakran diagnosztizálják az abnormális újszülött szűrési eredmények miatt.

Alfa-globin gén deléciók jelenhetnek meg az újszülöttkori időszakban vérszegénységgel és / vagy relatív mikrocitózissal (a nem érintett újszülöttek átlagos corpuscularis térfogata megemelkedett a felnőttekhez képest); a súlyosság az érintett alfa-gének számán alapul (1-4 ). Súlyos vérszegénység és hydrops fetalis (generalizált ödéma, ascites, pleurális és pericardialis folyadékgyülem) akkor következik be, ha nincsenek funkcionális alfa gének (általában 4 gén törlődik), míg enyhe vérszegénység vörösvérsejt mikrocitózissal, gyakran klinikai tünetek hiányában, akkor látható, ha két vagy három alfa gén nem működik.

talált alfa-globin génmutáció (Hb Hasharon) instabil Hb-t termel, amely hemolízist okoz az újszülött időszakban. A tünetek közé tartozik a sápadtság és a sárgaság.

Gamma-globin génmutációk tüneteket mutathatnak az újszülött időszakban. Ezek a tünetek közé tartozik a sápadtság, a sárgaság/hiperbilirubinémia, a splenomegalia és a cianózis.

magzati hemoglobin mutációk

a Hb F két alfa-és két gamma-globin láncból áll. Születéskor a Hb termelés nagy része Hb F, míg kis mennyiségű felnőtt Hb van jelen. A Gamma-globin génmutációk nem gyakoriak, és a következők:

mutációk, amelyek instabil Hb és hemolízis kialakulásához vezetnek (pl. Hb F Poole). A tünetek közé tartozik a sárgaság, a sápadtság és a tea színű vizelet. A hemolitikus vérszegénység gyakran enyhe vagy mérsékelt.

cianózist okozó mutációk (pl. HB FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville és HB F Toms folyó). Ezek a mutációk vagy megnövekedett methemoglobint okoznak (akkor képződik, amikor a hemben lévő vas oxidálódik a vasból (Fe+2) a vasból (Fe+3) állapot), vagy a kóros Hb megnövekedett oxigén affinitása. Az újszülöttek cianózisban szenvednek, de egyébként klinikailag jól vannak. Gyakran előfordul az újszülött cianózis családtörténete, amely az élet első két hónapjában megszűnik. Fontos a diagnózis felállítása a felesleges diagnosztikai eljárások és kezelések elkerülése érdekében.

milyen más betegség / állapot osztja ezeket a tüneteket?

a mikrocitózisos vérszegénységet a krónikus magzati-anyai vérzés vashiánya okozhatja.

az instabil Hb-t és hemolízist okozó Hb-F mutációk ritkák, és ilyen mutáció családi anamnézisének hiányában először más okokat kell figyelembe venni.

a vérszegénység és a hiperbilirubinémia okai az újszülöttben a következők:

hemolitikus betegsége az újszülött ABO, Rh, vagy kisebb vércsoport inkompatibilitás

vörösvérsejt enzim hiányosságok, beleértve a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, piruvát-kináz hiány

vörösvérsejt membrán hibák, beleértve az örökletes szferocitózis és örökletes elliptocitózis

infantilis pyknocytosis (egy ritka betegség, amely átmeneti újszülöttkori hemolitikus anémia pyknocytákkal a perifériás vérben) vérkenet)

ritka anémiák, például veleszületett Dyserythropoietic anémiák

szepszis

a cianózis okai tartalmazza a következőket:

Hypoxemia / tüdőbetegség

szívbetegség

Methemoglobinemia (methemoglobin reduktáz hiány, a methemoglobin toxin által kiváltott termelése)

mi okozta ezt a betegséget ebben az időben?

a Globin génmutációk öröklődnek

az újszülöttek többnyire Hb F-et termelnek(két alfa-és két gamma-globin molekulából áll), nem pedig a HB felnőtt formáját (két alfa-és két béta-globin láncból áll).

béta-globin mutációk (sarlósejtes betegség, béta-thalassemiák), bár születéskor jelen vannak, általában nem tünetek az újszülött időszakban. Az élet első 6 hónapjában a gamma-globin (Hb F) termelés csökken, és helyébe béta-globin termelés lép. Így a béta-hemoglobinopátiák tünetei általában az élet első néhány hónapja után alakulnak ki. Ezeket a rendellenességeket gyakran újszülött szűrésen fedezik fel.

Alfa-globin génmutációk vagy deléciók kimutathatók az újszülöttkorban, mivel a Hb F alfa-és gamma-globin láncokból áll. Mivel az alfa-globin a HB felnőtt formájában is jelen van, ezek a rendellenességek továbbra is fennállnak a magzatról a felnőtt Hb termelésre való áttérés után.

az alfa-thalassemia legtöbb mutációja nagy deléció. Alfa-thalassémiában két alfa gén törölhető ugyanazon a kromoszómán (az ázsiaiaknál gyakori), vagy a kromoszómán lévő két alfa gén egyike törölhető (afrikaiaknál gyakori).

a HB h betegség (három hiányzó alfa gén) a délkelet-ázsiai származású embereknél a leggyakoribb.

amikor négy alfa-gént törölnek (nincs alfa-globin termelés), súlyos vérszegénység alakul ki a méhen belül, és általában magzati hidropshoz és halálhoz vezet, kivéve, ha In utero transzfúziót adnak be.

Gamma-globin génmutációk jelennek meg az újszülött időszakban, mert a termelt Hb többsége Hb F. a rendellenességek javulnak azonban az élet első néhány hónapjában, amikor a felnőtt Hb termelésére való áttérés bekövetkezik.

milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell kérnie a diagnózis megerősítéséhez? Hogyan kell értelmezni az eredményeket?

teljes vérkép (CBC)

enyhe vérszegénység és mikrocitózis látható, ha három alfa gén hiányzik, és az átlagos corpuscularis Hb is csökken. A vörösvértestek morfológiai analízise anizocitózist és hipokrómiát mutat. A CBC normális lehet a show enyhe mikrocitózisának újszülöttkori periódusában enyhe vérszegénységgel vagy anélkül, ha két alfa gén hiányzik (alfa-thalassemia tulajdonság).

instabil Hbs-hez vezető Hb F mutációk esetén retikulocitózissal járó vérszegénység (gyakran normocitikus az életkor szempontjából) látható. A nukleált vörösvértestek százalékos aránya szintén emelkedhet.

néhány cianózist okozó Hb F mutáció hemolitikus vérszegénységet is okozhat, enyhe vérszegénységgel és retikulocitózissal.

kémiai Panel

az összbilirubin, az indirekt bilirubin, a laktát-dehidrogenáz és az aszpartát-transzamináz szintje megemelkedhet az instabil Hb-t termelő Hbf mutációkkal végzett hemolízis következtében.

Hemoglobin azonosítás és mennyiség meghatározása

számos technika alkalmazható a rendellenes Hbs azonosítására és mennyiségi meghatározására, beleértve a cellulóz-acetátot és az agaróz gélelektrofórokat, a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát és az izoelektromos fókuszálást. Az utóbbi két tesztet a legtöbb újszülött szűrőprogramban használják. Néhány rendellenes Hbs azonosítható ezekkel a technikákkal, míg mások nem azonosíthatók, mivel a sáv normál Hb sávval fut.

sarlósejtes betegségben az FS (homozigóta SS betegség vagy S-béta 0 thalassemia) vagy az FSC (SC betegség) vagy az FSA (S-béta+ thalassemia) mintázata bizonyított.

béta-thalassemia major esetén csak “F” minta látható (nincs Hb a termelés), bár a béta+ mutációkkal rendelkező gyermekek mutathatnak némi Hb a-T (FA minta).

alfa gén deléciókkal gamma-globin tetramerek (Hb Barts) bizonyítottak. A HB Barts mennyiségének számszerűsítése az újszülöttben becslést ad, bár nem pontos, a hiányzó alfa-globin gének számáról.

• egy alfa gén hiányzik: 1%-2% HB Barts

• két alfa gén hiányzik: 2% -10% HB Barts

• három alfa gén hiányzik: 20%-30% HB Barts

• négy alfa gén hiányzik: több mint 80% HB Barts

néhány gamma-globin génmutáció megváltozott elektroforetikus mobilitást eredményez. A kóros Hb gyakran a Hb 5-30% – át teszi ki.

a Methemoglobin szintje megemelkedik néhány cianózist okozó gamma-globin mutációban.

oxigén hemoglobin disszociációs görbe (P50) hasznos lehet a cianózist okozó globin génmutációk iránti megnövekedett oxigén affinitás bizonyítására.

az instabil hemoglobinok kimutatására speciális, hőstabilitást vagy izopropanolt alkalmazó vizsgálatokat lehet alkalmazni.

a globin gén DNS-elemzése felhasználható a mutáció megerősítésére.

hasznos lenne a képalkotó vizsgálatok? Ha igen, melyiket?

a képalkotó vizsgálatok általában nem segítenek. A mellkasröntgen és az echokardiográfia alkalmazható a cianotikus csecsemő értékelésénél a cardiopulmonalis betegség felmérésére.

ha meg tudja erősíteni, hogy a betegnek hemoglobinopátiája van, milyen kezelést kell kezdeni?

sarlósejtes betegség esetén a penicillin profilaxist (naponta kétszer 125 mg orálisan) a csecsemő 2-3 hónapos koráig kell megkezdeni. A gyermeket sarlósejtes programra kell utalni, ha rendelkezésre áll. A korai tanácsadás magában foglalja a hyposplenia és a fertőzés kockázatának megvitatását, az időben történő immunizálás fontosságát, a lép tapintásának bemutatását, valamint a genetikai tanácsadást.

a béta-thalassaemiában szenvedő újszülötteknek az élet első éveiben szoros nyomon követésre van szükségük a növekedés és fejlődés, az arc csontos változásainak kialakulása (maxilláris hyperplasia és frontális bossing) és a Hb szint monitorozása érdekében. A tünetek gyakran 3 és 18 hónap között alakulnak ki, amikor a Hb F termelés csökken, és a gyermek vérszegényebbé válik. A rendszeres transzfúziós terápia megkezdésére utaló jelek közé tartozik a tartós vérszegénység (hemoglobin <7 g/dL), a gyenge növekedés vagy a nem hatékony eritropoiesis szövődményei. A vasterápia nem segít, és idővel hozzájárulhat a vas túlterhelésének kialakulásához.

azoknál az újszülötteknél, akiknek egy vagy két alfa génje hiányzik, nincs szükség speciális kezelésre. A vasterápia nem szükséges.

a Hb H betegségben szenvedő újszülöttek (három hiányzó alfa gén) vagy HB h állandó rugó (két alfa gén hiányzik és egy alfa-állandó rugó mutáció) általában nem igényelnek kezelést az újszülött időszakban. Ezeket a gyermekeket követni kell a növekedés és fejlődés, valamint az időszakos HB mérések során. A HB h állandó rugó általában súlyosabb vérszegénységgel és klinikai lefolyással jár, mint a Hb h betegség. A vasterápia nem segít. Genetikai tanácsadást kell biztosítani a szülők számára.

a funkcionális HB F mutációkkal rendelkező újszülöttek javulni fognak a Hb F termelés csökkenésével.

instabil Hb F vagy alfa-globin mutációk esetén a gyermekeket monitorozni kell a hiperbilirubinémia kialakulása szempontjából, és szükség esetén fototerápiával kell kezelni. Egyszerű vagy csere transzfúzió nem gyakran szükséges, de jelentős hiperbilirubinémia, alacsony vagy gyorsan csökkenő Hb esetén, vagy ha súlyosbodó vérszegénység tünetei alakulnak ki (például tachycardia, S3 galopp). A transzfundált, normál vörösvértestek nem mennek keresztül hemolízisen. A CBC-t szorosan követni kell.

a cianózist okozó Hb F mutációk esetében nincs szükség speciális kezelésre.

milyen káros hatások társulnak az egyes kezelési lehetőségekhez?

a transzfúziós terápia magában hordozza a fertőző betegségek átvitelének, a transzfúziós reakcióknak és a folyadék túlterhelésének kockázatát. A vörösvérsejt alloantitestek kialakulása nem gyakori az újszülöttben. Az ismételt transzfúziók sok éven át a vas túlterhelésének kialakulásához vezethetnek.

melyek a hemoglobinopátiák lehetséges eredményei?

a családok biztosak lehetnek abban, hogy a gamma-globin génmutációkkal kapcsolatos cianózis vagy hemolízis az élet első néhány hónapjában megszűnik.

alfa-talaszémia esetén a családok megnyugtathatók, hogy egy vagy két alfa-gén deléciónak nincs klinikai következménye a gyermekre nézve. Hemoglobin H betegség (három alfa gén deléció) egész életen át jelen lesz, de általában enyhe vagy közepes vérszegénységet okoz. Akut betegségek esetén súlyosbodó hemolízis figyelhető meg. A hematológus nyomon követése ajánlott. Négy alfa gén deléció nagyon súlyos, és egész életen át tartó vörösvértest-transzfúzióval és vas-kelátterápiával vagy őssejt-transzplantációval járó gyógyító terápiával kell kezelni.

a béta-globin génmutációk, bár tünetmentesek az újszülöttben, tüneteket okoznak az idősebb csecsemőknél és az egész életen át. A hematológus nyomon követése szükséges. A súlyosságtól függően gyakran egész életen át tartó transzfúzióra és kelátképző terápiára van szükség, vagy őssejt-transzplantációval végzett gyógyító kezelésre lehet szükség.

mi okozza ezt a betegséget és milyen gyakori?

az Alfa-thalassaemia leggyakrabban ázsiai és afrikai hátterű egyéneknél fordul elő. Az alfa-thalassemia tulajdonság prevalenciája az Egyesült Államokban becslések szerint 2% -3% az afrikai származásúaknál és 5% -15% a Délkelet-Ázsiai háttérrel rendelkezőknél. A Hb h betegség a leggyakoribb az ázsiai etnikumú egyéneknél (mert két alfa gén deléció ugyanazon a kromoszómán gyakoribb ebben a populációban). A kaliforniai állam újszülött szűrési programjában a Hb H betegség körülbelül 1/15 000 születést érintett.

a béta-talaszémia gyakori a mediterrán, afrikai és ázsiai származású egyéneknél, és a sarlósejtes betegség nagyon elterjedt a Szaharától délre fekvő Afrikában, de a Közel-Keleten, Indiában és a Földközi-tengeren is előfordul. A béta-thalassemia világszerte több százezer embert érint. Az Egyesült Államokban a prevalencia nem ismert, de becslések szerint körülbelül 1000 egyént érint.

az Egyesült Államokban a sarlósejtes betegségben szenvedő személyek többsége afrikai vagy spanyol származású. A sarlósejtes betegség (minden Típus) valódi prevalenciája az Egyesült Államokban nem ismert, de úgy gondolják, hogy közel 100 000 embert érint. Az újszülött szűrőprogramok révén a sarlósejtes betegség (minden típus) prevalenciája körülbelül 1/365 születésre becsülhető.

az instabil Hbs-t vagy cianózist okozó Gamma-globin és alfa-globin mutációk nagyon ritkák. Hb Hasharon, egy alfa globin variáns, a leggyakoribb a askenázi zsidó lakosság.

hogyan lehet megelőzni a hemoglobinopátiákat?

genetikai tanácsadás nyújtható a veszélyeztetett párok számára.

a gamma-globin génmutációk esetében a betegség enyhe, és gyakran a tanácsadás célja csupán a családtagok oktatása, hogy elkerülhető legyen a szükségtelen tesztelés a jövőbeli utódoknál.

azoknak a nőknek a partnerei, akik vagy thalassemiában vagy sarlósejtes betegségben szenvednek, vagy béta-thalassemia tulajdonság, sarló tulajdonság, Hb C vagy E tulajdonság, alfa-thal tulajdonság (cis konfigurációban) és bizonyos más variánsok esetében a Hbs-t meg kell vizsgálni annak megállapítására, hogy a házaspárt veszélyezteti-e klinikailag jelentős betegségben szenvedő gyermek. A béta-thalassemia egy másik béta-thalassemia génnel vagy Hb e génnel kombinálva mind thalassemia majort okozhat. Hasonlóképpen, a Hb s kombinációja a HB S-vel, C-vel, béta-talaszémiával és bizonyos más variánsokkal klinikailag jelentős sarlósejtes betegséget okoz. A genetikai tanácsadás elengedhetetlen. Új in vitro megtermékenyítési technikák, amelyek preimplantációs tesztelést alkalmaznak, és csak nem érintett embriókat ültetnek be. Chorion villus mintavétel és amniocentesis is lehet használni a diagnózis veszélyeztetett magzatok.

mi a bizonyíték?

Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. “A hemoglobin h betegség heterogenitása gyermekkorban”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. 710-8. o.

Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. “A hemoglobin H betegség újszülött szűrésének bizonyítékainak mérlegelése”. J Pediatric. vol. 158. 2011. 780-3. o.

:

Crowley, anya, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. “Újszülött cianózissal és vérszegénységgel összefüggő hemoglobin variáns”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. 1837-43.

Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. “A hemolitikus vérszegénység új oka az újszülöttben. Az instabil magzati hemoglobin leírása: F Poole, alfa2-G-gamma2 130 triptofán glicint eredményez”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. 317-20.o.

:

Kutlar, F. “a hemoglobinopátiák diagnosztikai megközelítése”. Hemoglobin. vol. 31. 2007. 243-50. o.

folyamatban lévő viták az etiológiával, a diagnózissal, a kezeléssel kapcsolatban

vita áll fenn arról, hogy az újszülöttek rutinszerű szűrését kell-e elvégezni a Hb h betegség szempontjából. Egyesek azzal érvelnek, hogy a Hb h betegség korai felismerése nem változtatja meg a korai kezelési folyamatot, és sok gyermeknek idővel minimális klinikai tünetei vannak. Mások azzal érvelnek, hogy az újszülött időszak egyedülálló lehetőséget nyújt a Hb Barts szűrésére (amely az élet első néhány hónapjában csökken, mivel a Hb F termelés csökken), és hogy az érintett gyermekek azonosítása lehetővé teszi a családok oktatását a vérszegénység jeleiről és a splenomegalia értékeléséről. A szűrőprogramok gyakran 25%-os HB Barts határértéket használnak a Hb h betegség jelentésére a hamis pozitív eredmények arányának korlátozása érdekében.