A Kis-Ázsiai Tarsusban való találkozásuk időpontjától kezdve, Caesar meggyilkolását követően Marcus Antoniust elkápráztatta Kleopátra. Követte őt vissza Alexandriába. Kleopátra ikreket szült neki KR. E. 40-ben. Bár Antonius visszatért Rómába, és beleegyezett, hogy feleségül veszi Octaviát, Octavianus nővérét (később Augustus), KR.e. 37-re újra találkozott Kleopátrával. Kleopátra és Antonius olyan életet élt, amit egyesek úgy értelmeztek, mint a kicsapongás és a kényeztetés életét. De a hatalmuk folytatásával és kiterjesztésével is foglalkoztak. Amikor Antony újra találkozott Kleopátrával, pénzügyi támogatást kért katonai kampányaihoz. Cserébe Kleopátra Egyiptom nagy részének visszatérését kérte keleti birodalom, amelyet Róma vett át. Antony katonai kampányai sikertelenek voltak, de Kr.e. 34-ben mégis diadalmasan visszatért Alexandriába, készen áll a “Alexandria adományai.”Tömegek özönlöttek, hogy lássák Kleopátrát, Antoniust és gyermekeiket az arany trónon ülve. Antony bejelentette, hogy Caesarion Caesar fia, ami bitorolja Octavianus helyzetét Caesar utódlási sorában. Antonius és Kleopátra is földeket adományozott gyermekeiknek, riasztva Octavianust, amikor meghallotta a hírt. Octavianus propagandaháborút indított a pár ellen, meggyőzve a rómaiakat arról, hogy Antonius Római földeket ad egy idegen nőnek, és hogy valószínűleg Rómából Alexandriába költözteti a fővárost. Ennek eredményeként a római szenátus megfosztotta Antoniust hatalmától, és hadat üzent Kleopátrának. Octavianus legyőzte Kleopátra és Antonius közös erőit az actiumi csatában (I.e. 31). Antonius később öngyilkos lett, Kleopátra is, valószínűleg egy asp segítségével. Kleopátra halálakor 39 éves volt, 22 évig volt királynő, Antonius pedig 11 évig volt élettársa.