a Kontakt gátlás egy szabályozó mechanizmus, amely a sejtek egy sejt vastag réteggé (egyrétegű) történő növekedését tartja fenn. Ha egy cellának rengeteg szabad szubsztrátterülete van, akkor gyorsan replikálódik és szabadon mozog. Ez a folyamat addig folytatódik, amíg a sejtek elfoglalják az egész szubsztrátumot. Ezen a ponton a normál sejtek abbahagyják a replikációt.
mivel a mozgékony sejtek érintkezésbe kerülnek az összefolyó kultúrákban, idővel csökkent mobilitást és mitotikus aktivitást mutatnak. Kimutatták, hogy az exponenciális növekedés számos napig érintkező telepek között fordul elő, a mitotikus aktivitás gátlása jóval később következik be. Ez a késleltetés a sejt-sejt érintkezés és a proliferáció gátlása között lerövidül, mivel a tenyészet összefolyóbbá válik. Így ésszerűen arra lehet következtetni, hogy a sejt-sejt érintkezés a proliferáció kontakt gátlásának alapvető feltétele, de önmagában nem elegendő a mitotikus gátláshoz. A más sejtekkel való érintkezés mellett az érintkezés által gátolt sejteket arra is kényszeríteni kell, hogy csökkentsék sejtterületüket a környező sejtek által okozott mechanikai stressz és korlátok alatt. Valójában azt javasolták, hogy a mechanikai feszültség gátló jelként hat a mitózisra. Ezenkívül fontos megjegyezni, hogy a mitotikus aktivitás ilyen gátlása helyi jelenség; valószínűleg heterogén tenyészetben néhány kiválasztott sejt között fordul elő.
szerep a rákbetegségben
a nem átalakult emberi sejtek normális sejtes viselkedést mutatnak, és a környezeti tápanyagok, a növekedési faktor jelátvitel és a sejtsűrűség kölcsönhatásán keresztül közvetítik növekedésüket és proliferációjukat. Ahogy a sejtsűrűség növekszik, és a tenyészet összefolyik, megindítják a sejtciklus leállását, és csökkentik a proliferációt és a mitogén jelátviteli utakat, függetlenül a külső tényezőktől vagy a sejtek anyagcseréjétől. Ezt a tulajdonságot a proliferáció kontakt gátlásának nevezik, és elengedhetetlen a megfelelő embrionális fejlődéshez, valamint a szövetek helyreállításához, differenciálódásához és morfogeneziséhez. A rákos sejtek általában elveszítik ezt a tulajdonságot, és így ellenőrizetlenül osztódnak és növekednek egymás felett, még akkor is, ha a szomszédos sejtekkel érintkeznek. Ez a környező szövetek invázióját, metasztázisát a közeli szervekbe, végül tumorigenesist eredményez. A meztelen vakond patkányok sejtjei, olyan fajok, amelyekben a rák soha nem volt megfigyelhető, túlérzékenységet mutatnak a kontakt gátlással szemben. Ez a megállapítás nyomot adhat a rákrezisztenciára. Továbbá, a legújabb tanulmányok tovább tárták fel a proliferáció kontakt gátlásának néhány mechanizmusát és annak lehetséges következményeit a rákterápiában.
ezenkívül kimutatták, hogy a sejt-sejt adhézió kialakulása nemcsak korlátozza a növekedést és a proliferációt olyan fizikai korlátok bevezetésével, mint a sejtterület, hanem olyan jelátviteli utak kiváltásával is, amelyek csökkentik a proliferációt. Az egyik ilyen út a víziló-YAP jelátviteli út, amely nagyrészt felelős az emlősök sejtnövekedésének gátlásáért. Ez az útvonal elsősorban egy szerin-kinázokat tartalmazó foszforilációs kaszkádból áll, amelyet szabályozó fehérjék közvetítenek, amelyek a sejtnövekedést a növekedést szabályozó génekhez kötődve szabályozzák. A szerin / treonin kináz víziló (mst1 / mst2 emlősökben) aktiválja a másodlagos kináz (Lats1/Lats2), amely foszforilálja A Yap-ot, a növekedési gének transzkripciós aktivátorát. A YAP foszforilezése arra szolgál, hogy exportálja a magból, és megakadályozza a növekedést elősegítő gének aktiválását; így gátolja a víziló-YAP út a sejtek növekedését. Ennél is fontosabb, hogy a víziló-YAP útvonal upstream elemeket használ a sejt-sejt érintkezésre adott válaszként, és szabályozza a proliferáció sűrűségfüggő gátlását. Például a kadherinek transzmembrán fehérjék, amelyek homofil kötésen keresztül sejtkapcsolatokat képeznek, így detektorként működnek a sejt-sejt érintkezésben. A gátló út kadherin által közvetített aktiválása magában foglalja a transzmembrán E-kadherint, amely homofil kötést képez az A érdekében, hogy aktiválja az A. – t-és az A.-T-katenin, amelyek ezután stimulálják a víziló-YAP út downstream komponenseit, hogy végül csökkentsék a sejtnövekedést. Ez összhangban van azzal a megállapítással, hogy az E-kadherin túlzott expressziója gátolja a metasztázist és a tumorigenesist. Mivel kimutatták, hogy a YAP összefügg a mitogén növekedési faktor jelátvitelével és így a sejtproliferációval, valószínű, hogy a jövőbeni vizsgálatok a víziló-YAP útvonal rákos sejtekben betöltött szerepére összpontosítanak.
fontos azonban megjegyezni, hogy az érintkezés által gátolt sejtek sejtciklus-leálláson mennek keresztül, de nem öregednek. Valójában kimutatták, hogy a kontakt-gátolt sejtek folytatják a normális proliferációt és a mitogén jelátvitelt, amikor egy kevésbé összefolyó tenyészetben replikálódnak. Így a proliferáció kontakt gátlása a sejtciklus leállításának reverzibilis formájának tekinthető. Ezenkívül a sejtciklus leállításáról az öregedésre való áttéréshez az érintkezés által gátolt sejteknek aktiválniuk kell a növekedést aktiváló útvonalakat, például az mTOR-t. Amint a nagy sűrűségű tenyészetekben lévő sejtek eléggé összefolynak, így a sejtterület egy kritikus érték alá esik, az adhéziós képződmények olyan útvonalakat indítanak el, amelyek csökkentik a mitogén jelátvitelt és a sejtproliferációt. A növekedést elősegítő mTOR útvonal tehát gátolt, következésképpen az érintkezés által gátolt sejtek nem tudnak áttérni a sejtciklus leállításáról az öregedésre. Ennek döntő következményei vannak a rákterápiában; annak ellenére, hogy a rákos sejtek nem érintkezésgátoltak, az összefolyó rákos sejttenyészetek még mindig elnyomják öregedési gépüket. Ezért ez elfogadható magyarázat lehet arra, hogy az öregedést kiváltó rákterápiás gyógyszerek miért hatástalanok.
Cell motilityEdit
a legtöbb esetben, amikor két cella ütközik, megpróbálnak más irányba mozogni, hogy elkerüljék a jövőbeli ütközéseket; ezt a viselkedést a mozgás kontakt gátlásának nevezik. Amint a két sejt érintkezésbe kerül, a mozdony folyamata megbénul. Ez egy többlépcsős, sokoldalú mechanizmus révén valósul meg, amely magában foglalja a sejt-sejt adhéziós komplex ütközéskor. Úgy gondolják, hogy ennek a komplexnek a szétszerelését nagyrészt a sejtek feszültsége vezérli, és végül az ütköző sejtek irányának megváltoztatásához vezet.
először a mozgósejtek ütköznek és érintkeznek a megfelelő lamellákon keresztül, amelyek aktinja nagy retrográd áramlást mutat. A lamellák között sejtes adhézió alakul ki, csökkentve az aktinok retrográd áramlási sebességét a tapadást közvetlenül körülvevő területen. Ennek következtében a sejtek sebessége és mozgékonysága csökken. Ez lehetővé teszi az aktin stressz szálak és mikrotubulusok kialakulását és egymáshoz való igazítását mindkét ütköző partnerben. Ezeknek a feszültségszálaknak az összehangolása helyileg felhalmozódik a rugalmas feszültségben a lamellákban. Végül, a feszültség építmény lesz túl nagy, és a sejt adhéziós komplex disszociál, összeomlik a lamellák kiemelkedések, és felszabadítja a sejtek különböző irányokba annak érdekében, hogy enyhítse a rugalmas feszültséget. Egy lehetséges alternatív esemény, amely az összeszerelés disszociációjához is vezet, az, hogy a stresszszálak összehangolásakor a sejtek vezető élei repolarizálódnak a szomszédos lamelláktól. Ez jelentős rugalmas feszültséget eredményez az egész sejttestben, nem csak a helyi érintkezési helyen, és hasonlóképpen okozza az adhéziós komplex szétszerelését. Úgy gondolják, hogy az elasztikus feszültség a kiemelkedés összeomlásának, a komplex szétszerelésnek és a sejtek diszperziójának elsődleges hajtóereje. Bár ezt a hipotetikus feszültséget jellemezték és vizualizálták, az, hogy a feszültség hogyan épül fel a lamellákban, és hogy a sejtek repolarizációja hogyan járul hozzá a feszültség felhalmozódásához, továbbra is vizsgálható.
Továbbá, mivel a replikáció növeli a sejtek mennyiségét, csökken azoknak az irányoknak a száma, amelyeket ezek a sejtek mozgathatnak anélkül, hogy megérintenék a másikat. A sejtek megpróbálnak eltávolodni egy másik sejttől is, mert jobban tapadnak a körülöttük lévő területhez, a szubsztrátumnak nevezett struktúrához, mint más sejtekhez. Amikor a két összeütköző sejt különböző típusú sejt, az egyik vagy mindkettő reagálhat az ütközésre.
néhány halhatatlanná vált sejtvonal, annak ellenére, hogy képes a végtelenségig szaporodni, még mindig tapasztal érintkezési gátlást, bár általában kisebb mértékben, mint a normál sejtvonalak.