mi okozza az MLD-t?
a Metakromatikus leukodystrophia (MLD) autoszomális recesszív módon öröklődik, és leggyakrabban az arilszulfatáz a (Asa) nevű gén mutációja okozza, más néven szulfatid-szulfatáz. Az ASA által termelt fehérje jelen van a lizoszómában, a sejt egy olyan rekeszében, amely a sejt általános “tisztítására” specializálódott. Hallhatja, hogy az MLD-t lizoszomális tárolási rendellenességnek nevezik, mivel az ASA egy lizoszomális enzim. Az MLD-t a Saposin B (más néven cerebrozid-szulfát aktivátor) hibája is okozhatja, amely az ASA megfelelő működéséhez szükséges fehérje.
ASA szükséges a szulfatidok, más néven glikolipid – cerebrozid-szulfátok lebontásához, amelyek a mielinben jelen lévő zsírok. Ha az ASA hiányos, a szulfatidok magas szintre épülnek fel a mielinben, megzavarják a mielin szerkezetét, és demielinizációt okoznak mind a központi idegrendszerben, mind a perifériás idegrendszerben. A szulfatidok a zsigeri szervekben (például a vesékben) is felhalmozódnak, és nagy mennyiségben ürülnek a vizelettel.
korábban a többszörös szulfatáz hiány (MSD) néven ismert rendellenességet néha az MLD részhalmazának tekintették. Míg az MSD számos tünete hasonló az MLD tüneteihez, úgy döntöttünk, hogy külön rendellenességként osztályozzuk. Ha többet szeretne megtudni az MSD-ről, kérjük, olvassa el az MSD adatlapunkat.
melyek az MLD tünetei?
az MLD három formája létezik, amelyeket a betegség kialakulásának kora határoz meg. Az MLD késői infantilis formája a leggyakoribb, és 1-2 éves kor között okoz tüneteket. A fiatalkori forma általában 4 és 12 éves kor között válik nyilvánvalóvá, a felnőtt forma pedig 14 éves kor után jelentkezik. Mint minden leukodystrophiánál, a tünetek nagymértékben változhatnak, bár minden esetben viszonylag hosszabb idő alatt fokozatosan csökken a fizikai és intellektuális funkció. Általában minél korábban jelentkezik, annál gyorsabb a betegség előrehaladása.
késői infantilis MLD
a látszólag normális növekedés és fejlődés időszaka után az olyan készségek, mint a járás és a beszéd, romlani kezdhetnek. Amint a klinikai tünetek észrevehetővé válnak, gyakran úgy tűnik, hogy gyorsan haladnak néhány hónap alatt, váltakozó stabilizációs és hanyatlási időszakokkal. A gyermek végül ágyba kerül, képtelen önállóan beszélni vagy táplálni. Ebben a szakaszban lehetnek rohamok, amelyek végül eltűnnek. A kontraktúrák gyakoriak és látszólag fájdalmasak. A gyermek még mindig képes mosolyogni és reagálni a szülőkre ebben a szakaszban, de végül megvakulhat és nagyrészt nem reagál. A nyelés végül nehézzé válik, és szükségessé válik egy etetőcső. A modern kezeléssel és gondozással a gyermek 5-10 évig élhet. A halál általában egy fertőzés, például tüdőgyulladás eredményeként következik be, szemben az MLD közvetlen következményével. Az alábbiakban felsoroljuk az esetleges egyéb tüneteket, szükség esetén az orvosi terminológia meghatározásával együtt.
- fejlődési késleltetés
- Hypotonia: csökkent izomtónus
- Esotropia: kancsal
- pszichomotoros regresszió
- ügyetlenség
- spaszticitás: fokozott reflexek
- Nystagmus: rendellenes szemmozgás típusa
- gyengeség
- csökkent beszéd
- rohamok
- Ataxia: az izommozgás koordinálásának képességének elvesztése
- quadriplegia: bénulás a nyaktól lefelé
- az önkéntes funkciók esetleges hiánya
fiatalkori MLD
a kezdet általában 4-12 év között van, és a tünetek általában először az iskola korai éveiben jelentkeznek, ahol motoros zavar vagy iskolai teljesítmény csökkenése következik be. A gyermeknek nehézségei lehetnek az utasítások követésében, viselkedési rendellenességek léphetnek fel. A tünetek közé tartozhat az inkontinencia, a járás nehézségei és a homályos beszéd. A tünetek előrehaladtával a gyermekeknél rohamok, rendellenes testhelyzetek, remegés alakulhatnak ki, és végül elveszíthetik a járási képességet. A betegség végső stádiumai hasonlóak a késői infantilis formához (lásd fent). Egyre több beteg él felnőttkorban.
felnőttkori MLD
a kezdeti tünetek már 14 éves korban, de akár 50 éves korban is jelentkezhetnek. A kezdeti jelek jellemzően a személyiség megváltozása, a rossz munkateljesítmény és az érzelmi labilitás. A kezdeti pszichiátriai diagnózisok, például a skizofrénia vagy a depresszió gyakoriak. Alkohol-és kábítószer-visszaélés is előfordulhat. Végül a kognitív és motoros funkciók fokozatos elvesztése következik be, általában 1-3 évtizeden keresztül.
az MLD az epehólyagot is érintheti. A vesefunkció nem károsodott.
hogyan diagnosztizálják az MLD-t?
ha a gyermek a korábban leírt tünetek valamelyikét mutatja, biokémiai vizsgálatok és agyi képalkotó vizsgálatok sorozata végezhető.
biokémiai értékelések
mivel az MLD leggyakoribb oka az ASA hiánya, vérmintát vagy bőr lyukasztó biopsziát lehet venni, és az ASA aktivitás mérhető; az alacsony aktivitás MLD-re utal. Meg kell azonban jegyezni, hogy az alacsony ASA aktivitás nem feltétlenül jelzi az MLD-t. Az ASA génben “pszeudodeficiencia allél” néven ismert mutáció van, amely az ASA aktivitás csökkenését eredményezi. Ez a pszeudodeficiencia allél azonban nem okoz közvetlenül MLD-t. . A populáció nagyjából 10% – a hordozza ezt a pszeudodeficiencia allélt, ezért a biokémiai eredményeket más tesztekkel együtt kell értelmezni. További elvégezhető vizsgálatok közé tartozik a vizeletben lévő szulfatidok mérése, az emelkedett cerebrospinális folyadékfehérje-szint vizsgálata, az idegvezetés lelassulása, valamint az elektromos potenciál változása, amely leukodystrophiára utalhat.
az MLD prenatális diagnózisa elérhető.
agyi képalkotó vizsgálatok
MRI (mágneses rezonancia képalkotás) végezhető az MLD-re jellemző fehérállomány-zavarok keresésére.
hogyan kezelik az MLD-t?
jelenleg az MLD egyetlen kezelése a csontvelő-transzplantáció; ez azt jelenti, hogy a normál ASA-t termelő sejteket bejuttatják a betegbe, majd a normál ASA-fehérjét felveszik a hiányos sejtekbe, lehetővé téve a sejtekben lévő szulfatidok lebontását. Ez azonban csak azok számára hasznos, akik pre-tüneti vagy nagyon enyhe neurológiai megnyilvánulásokkal rendelkeznek. Ez kiemeli az MLD-ben szenvedő betegek tünetmentes testvéreinek tesztelésének fontosságát. Ez a kezelés lelassíthatja a betegség előrehaladását és javíthatja a beteg életminőségét.
hogyan halad az MLD kutatása a jobb kezelések felé?
a tudósok nagyon keményen dolgoztak, hogy többet megtudjanak az MLD-ről, és munkájuk a betegség genetikai hibájának azonosításához vezetett. A meglévő tanulmányok a génterápiára összpontosítottak az MLD egérmodelljében. Egy ártalmatlan vírust módosítottak az aktív ASA fehérje előállítására, majd a vírust az egérbe vezették. Kimutatták, hogy ez a terápia megvédi az egereket az MLD-vel észlelt néhány romlástól, beleértve a tanulási képességet, a viselkedési hiányokat és néhány neuropatológiai és neurológiai károsodást. Az emberekben az MLD-re jellemző demielinizáció azonban nem látható az egérmodellben, ezért nem világos, hogy ez a fajta kezelés képes lenne-e lassítani a demielinizációs folyamatot.
Lásd még:
- MedLinePlus
- ClinicalTrials.gov információ a Természettudományi tanulmányról