Monogenic diseases (1. táblázat) ritka betegségek tulajdonítható genetikai variánsok nagy hatással betegség állapotát. Az ilyen variánsok magas penetrációja miatt a betegség jellemzően klasszikus módon öröklődik Mendeli divat (pl. domináns vagy recesszív). A legismertebb monogénes légzőszervi betegségek a CF és a 6-antitripszin hiány, de a légzőrendszert érintő ritka monogénes betegségek százait írták le. Az érdeklődő olvasót az online Mendeli öröklés az emberben (OMIM) weboldalra utaljuk, amely az emberi gének és genetikai fenotípusok átfogó, hiteles és folyamatosan frissített összefoglalója (Lásd További olvasmány).
| gén / lokusz | Génnév | kromoszómális hely# |
gén termék: fehérje funkció | betegség |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transzmembrán vezetőképesség szabályozó |
7q31. 2 | ioncsatorna: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | mikrobák elpusztítása fagocitákban reaktív oxigénfajok képződésével |
CGD, autoszomális recesszív |
| SFTPC | felületaktív anyag, pulmonalis asszociált protein C |
8p21. 3 | a felületaktív fehérjék elengedhetetlenek a tüdőfunkcióhoz, megakadályozzák a tüdő összeomlását a felületi feszültség csökkentésével |
légzési distressz szindróma koraszülöttség |
| SFTPB | felületaktív anyag, pulmonalis asszociált B fehérje |
2p11.2 | a felületaktív fehérjék elengedhetetlenek a tüdőfunkcióhoz, megakadályozzák a tüdő összeomlását a felületi feszültség csökkentésével |
légzési distressz szindróma koraszülés |
1. táblázat – monogén légzőszervi betegségek (Mendeli módon öröklődnek). A több mint 100 ismert monogénes légzőszervi betegség közül csak hetet mutatnak be illusztrációként. # : p a kromoszóma rövid karjára utal. q A kromoszóma hosszú karjára utal. A p és q utáni helyszámok a kromoszómák centromerjeihez viszonyított relatív távolságot tükrözik (számozás konvenció szerint). CF: cisztás fibrózis; COPD: krónikus obstruktív tüdőbetegség; CILD1: ciliáris diszkinézia, elsődleges 1; NADPH: nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát; CGD: krónikus granulomatózus betegség.
cisztás fibrózis
a CF egy autoszomális recesszív genetikai rendellenesség (azaz a gén mindkét öröklött példányát mutálni kell a betegség kialakulásához; vagy másképp fogalmazva: a gén egy egészséges példánya elegendő a CF megelőzéséhez), amelyet a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó (CFTR ) gén mutációi okoznak a 7.kromoszómán. A CFTR fehérje egy ioncsatorna, amely szabályozza a kloridionok (CL-) szállítását a légutak hámsejtjeiben, valamint a hasnyálmirigyben, a májban, a belekben és a bőrben. A CFTR gén több mint 1000 mutációját írták le. Európában a leggyakoribb az ADAPF508 mutáció (három DNS-bázis deléciója). A kapott CFTR fehérje hiányzik az aminosavból (fenilalanin) az 508.pozícióban. 25 európai származású emberből egy hordozza a CFTR mutáns allélját, 2000-3000-ben pedig egy embert érint a CF. A különböző CFTR mutációk különböző CFTR fehérjehiányokat okoznak, amelyek károsítják a klorid és a nátrium transzportját az epitheliális felületeken, ami sűrű viszkózus váladékhoz (pl. nyálka vagy váladék) vezet.
a CFTR modulátorok és potenciátorok olyan gyógyszerek, amelyek célja a CFTR fehérje funkciójának módosításával a CF-hez vezető mögöttes hiba kijavítása. Mivel a CFTR modulátorok terápiás hatásai egyedi fehérjehiányokon alapulnak, a CFTR gén mindkét alléljának genotípusának ismerete szükséges a megfelelő betegszelekcióhoz. Például az ivakaftor, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala 2012 januárjában jóváhagyott, a specifikus CFTR G551D mutációt célozza meg (amelyben az 551-es pozícióban lévő glicint aszparaginsavval helyettesítik), javítja a tüdőfunkciót, és csökkenti a légzőszervi tüneteket és a tüdő exacerbációit CF-ben szenvedő betegeknél, akiknek legalább egy G551D CFTR mutációja van.
xhamster1-antitripszin-hiány
az 61-antitripszin egy proteáz inhibitor, amelyet elsősorban a májban termelnek, amely megvédi a tüdőt a neutrofil elasztáz enzim proteolitikus károsodásától. az 6-antitripszint a SERPINA1 gén (más néven PI) kódolja. A CF-hez hasonlóan a 6-antitripszin hiány egy autoszomális recesszív öröklött rendellenesség, amely 1-et érint 2000-5000 személy Európában. Növeli a májbetegség, a COPD és az emphysema kockázatát. Azok, akiknek a legsúlyosabb “Z” mutáció (PI zz genotípus) két példánya van, nagyon alacsony szérumfehérje-szintjük van az anti-1-antitripszinnek. A cigarettázás nagymértékben növeli a COPD kockázatát a 61-antitripszin-hiányos betegeknél, ami súlyos, Korán kialakuló emfizémához vezet az alveoláris septa pusztulása miatt a tüdőben a proteáz–antiproteáz egyensúlyhiány következtében.
primer ciliáris diszkinézia
az elsődleges ciliáris diszkinézia (PCD) vagy immotilis cilia szindróma genetikailag heterogén autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a csillók különböző részeinek funkcióvesztése okoz, amelyek a légúti nyálkahártya hámsejtjeit vonják be, és felelősek a váladékok és idegen anyagok tisztításáért. A PCD-ben szenvedő betegek visszatérő felső és alsó légúti fertőzésekben szenvednek, amelyek gyakran bronchiectasishoz, a légutak rendellenes kiszélesedéséhez vezetnek. A PCD-ben szenvedő emberek körülbelül fele Kartagener-szindrómában szenved, amelyben a Pcd-t kombinálják situs inversus (olyan állapot, amelyben a fő szervek helyzete a normál elrendezés tükörképe).
más monogénes betegségek magukban foglalják a felületaktív fehérjék mutációi által okozott betegségeket, amelyek döntő fontosságúak a légzés közbeni feszültségerő csökkentésében. A felületaktív anyag diszfunkciója, amelyet a felületaktív fehérje gének mutációi okoznak, koraszülött légzési distressz szindrómához vezet. A citokróm b mutációi, egy enzim, amely részt vesz a mikrobák elpusztításában a fagocitikus sejtekben, hajlamosítják az egyéneket visszatérő légúti fertőzésekre (lásd a krónikus granulomatózus betegségekről szóló részt később ebben a fejezetben).
lásd a teljes genetikai fogékonyság fejezetet