a kurkumint, a kereskedelemben kapható táplálékkiegészítőt kemopreventív szerként és rákellenes terápiaként vizsgálták prosztatarákban (1). A kurkumin és analógjainak tumorellenes aktivitása jól dokumentált preklinikai vizsgálatokból, amelyek prosztatarák modelleket alkalmaztak, beleértve az androgénreceptor (AR) jelátvitelre és számos downstream célpontra gyakorolt hatását (pl. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Kimutatták, hogy a kurkumin csökkenti az AR expressziót, korlátozza az AR kötődését a prosztata specifikus antigén (PSA) gén androgén válaszeleméhez, és csökkenti a PSA expresszióját az LNCaP sejtekben (2). Kimutatták, hogy a kurkumin piridinanalógjai gátló hatást fejtenek ki a CWR-22rv1 ar aktivitásra és a sejtnövekedésre (5). A kurkumin hatásos volt a tumor növekedésének késleltetésében és az AR expresszió elnyomásában egy LNCaP xenograft modellben (3,8). Az I. fázisú klinikai vizsgálat azt is kimutatta, hogy 8000 mg-os adagot biztonságosan lehet adni az embereknek minimális toxicitással (9). A minimális toxicitás és az ígéretes preklinikai aktivitás miatt a kurkumin hozzáadásának indoklása a standard terápiához (pl. docetaxel) vonzó terápiás lehetőség lenne metasztatikus kasztrációval szemben rezisztens prosztatarákban (mcrpc) szenvedő betegek számára, ha a klinikai hatékonyság megállapítható lenne.
az egykarú fázis II vizsgálat, amelyet Mahammedi et al. az onkológiában docetaxelt(75 mg/m2 intravénás infúzió, 21 naponta egyszer, 6 ciklusban) kurkuminnal kombinálva (6000 mg orálisan, naponta egyszer) 30 mCRPC-ben szenvedő betegnek, előzetes kemoterápiás kezelés nélkül (10). Objektív PSA válasz (definedas a szérum PSA legalább 50% – os csökkenése) a betegek 59% – ánál (n=17), míg a mérhető vagy értékelhető elváltozásokkal rendelkező betegek 40% – ánál (6 15 betegből) részleges válasz volt. A vizsgálat azonban nem végzett farmakokinetikai elemzést a kurkumin plazmakoncentrációival kapcsolatos expozíció-válasz összefüggés jellemzésére. A vizsgálat során megfigyelt súlyos toxicitások a terápia docetaxel összetevőjének tulajdoníthatók, és a betegek 89% – a megfelelt a napi kurkumin adagolásnak. A vizsgálatban két neuroendokrin differenciálódással (Ned), kromogranin A-val (CgA) és neurospecifikus enolázzal (NSE) összefüggő biomarkereket is mértek. A megállapítások összefüggést javasoltak a kiindulási CgA és a kiindulási PSA között, valamint némi indoklást az NSE-nek a kezelésre adott válasz biomarkereként történő további alkalmazására. A vizsgálat medián teljes túlélése (OS) 18 hónap volt, statisztikailag szignifikáns összefüggéssel az abnormális NSE-értékek és a magasabb OS-értékek között (10). A beteg mintamérete túl kicsi ahhoz, hogy meghatározza ennek relatív előnyéttanulmány.
a kurkumin docetaxellel kombinált medián teljes túlélése nem különbözött szignifikánsan a mérföldkőnek számító III. fázisú TAX-327 vizsgálattól, amely 3 hetente értékelte a docetaxel monoterápiát (OS: 18,9 hónap) (11). Bár Mahammedi etal. összehasonlítva a válaszarányt a SWOG-9916 vizsgálatéval, amely a docetaxelt ösztramusztinnal kombinációban vizsgálta (PSAresponse arány: 50%), a medián OS sem különbözött szignifikánsan ettől a vizsgálattól (OS: 17,5 hónap) (12). Az OS javulásának hiánya megkérdőjelezi a kurkumin docetaxellel történő szinergikus kombinációjának klinikai hatékonyságát. A kutatók azonban egy nyomonkövetési multicentrikus, randomizált fázis II vizsgálatot kezdeményeztek, amely jelenleg folyamatban van, összehasonlítva a docetaxel és a kurkumin kombinációt a docetaxel monoterápiával, mint az mcrpc első vonalbeli kezelése (Clinicaltrials.gov azonosító: NCT02095717). Még nem látni kell, hogy ez a tanulmány kedvező időt mutat-e a betegség progressziójára; az is bizonytalan, hogy farmakokinetikai értékeléseket végeznek-e (amint azt Mahammedi et al.) korrelál a klinikai eredménnyel.
a korrelatív farmakokinetikai analízis hiánya a Mahammedi etal által bemutatott vizsgálat egyik fő korlátja. A kurkumin rosszul szívódik fel, és kiterjedt fázis II metabolizmuson megy keresztül (pl. glükuronidáció és szulfatáció) (13). A nagy dózisok beadása ellenére a szabad kurkumin plazmakoncentrációk mérése összehasonlításban nagyon alacsony expozíciónak felel meg(AUC0−24, 13,74 6,63 nmol·h/mL) (9). Bár a kurkumin nagy része glükuronidált vagy szulfatált a plazmában, ezeknek a metabolitoknak a koncentrációja még mindig összhangban van a gyenge biohasznosulással (14). A konjugált metabolitok elemzése szignifikáns interpatiens variabilitást mutatott a maximális plazmakoncentrációkban (Cmax) és az egyensúlyi állapotkoncentrációkban 2-6 órával az adagolás után (sorrendben 0-125 ng/mL és 22-41 ng/mL) (14). A II. fázisú metabolitok képződése és a korlátozott biohasznosulás gátolja a farmakokinetikai adatok reprodukálhatóságát a betegpopulációban, és csökkenti a terápiára adott szignifikáns válaszok valószínűségét. Ezenkívül az újabb preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a kurkumin hatékonyan gátolja az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a CYP3A4-et az emberi máj mikroszómáiban, ami a hepatocyta által közvetített felvétel és a docetaxel metabolizmusának csökkenésére utal (15). A kurkumin és a docetaxel plazmakoncentrációjának mérése szükséges a klinikailag jelentős gyógyszer-expozíció és a klinikai válasz későbbi javulásának igazolásához. A kurkuminterápia klinikai előnyökkel való összefüggése nem világos, ha mahammedi et al.
sok kutatás a kurkumin farmakokinetikai profiljának optimalizálására összpontosított. Az egyik megközelítés magában foglalta a piperin alkalmazását a máj és a bél glükuronidációjának gátlására, amelyről kimutatták, hogy 2000% – kal növeli a szabad kurkumin biohasznosulását (16). A kurkumin farmakokinetikájának javítására irányuló nagy erőfeszítés magában foglalta a liposzómák, ciklodextrinek, polimerek és más egyedi szállítási rendszerek használatát magában foglaló nanoformulációk kifejlesztését (17). A kurkumin alapú Nanorészecske készítmények megkerülhetik a rossz orális felszívódás (valószínűleg viaintravenous beadás) kérdéseit, jobban szabályozhatják a plazmában való expozíciót, és esetleg javíthatják a tumorszövetbe történő lerakódást. Az egyik példa egy anti-PSMA konjugált kurkuminnal töltött poli(laktid-coglicolid) (PLGA) nanorészecskét tartalmaz, amely mind in vitro, mind in vivo PSMA-t expresszáló prosztatarák-sejtek célzott szelektivitását bizonyította (18). Egy másik készítmény, amely a docetaxelt és a kurkumint a lipid-polimer hibrid nanorészecskékbe foglalja, kimutatták, hogy gátolja a tumor növekedését PC-3 prosztatarák xenograftokat hordozó egerekben, ami a kezelés kombinációjának szinergiájára utal (19).
a kurkumin származékok ígéretes alternatívát jelenthetnek a nanoformulációkkal szemben. Figyelemre méltó kurkumin Analóg az ASC-J9, amelyet a szerkezet-aktivitás kapcsolat (SAR) vizsgálatok során fedeztek fel (20). Kimutatták, hogy az ASC-J9 gátolja a tumor növekedését CWR-22rv1 xenograftokkal rendelkező egerekben, és lebontja mind a teljes hosszúságú, mind a splice variáns ARs-t (6,21). Újabban, ASC-J9 kimutatták, hogy lebontja ARs az F876L mutáció inC4 – 2 és DU-145 sejtek, és elnyomja a prosztatarák ős/progenitor (S/P) sejt invázió megváltoztatásával EZH2/STAT3 signalingin egerekben CWR-22rv1 CD133+ S/P xenograft (22,23). Az ASC-J9 preklinikai adatai tumorellenes aktivitást sugallnak az mcrpc-ben szenvedő betegeknél a kezelési rezisztencia gyakran jelentett útjaival szemben (24). Ezenkívül az ASC-J9 beépítése a PLGA nanorészecskékbe az ösztrogénfüggő emlőrákos sejtek (MCF-7 sejtek) apoptózisát indukálta alacsonyabb dózisokban, mint a tiszta vegyület (25).Míg ezeknek az új kurkumin készítményeknek és származékoknak A preklinikai vizsgálata ígéretes, klinikai előnyeik még nem határoztak meg.
Mahammedi et al. mCRPC-ben szenvedő betegeknél a docetaxel és a kurkuminterápia kombinációjának kifejlesztése nem szolgált megalapozott indokokkal. Annak ellenére, hogy nem mutatott jelentős javulást az OS-ben, a tanulmány akaratlanul is hangsúlyozta Az expozíció-válasz adatok előállításának fontosságát a klinikai vizsgálatokban, valamint a kurkumin mint terápiás szer jelentős hiányosságait. A kurkumin mint rákellenes terápia sikere egy továbbfejlesztett készítmény és/vagy analóg kifejlesztésétől függ, amely kedvező farmakokinetikai profilt és jobb hatékonyságot eredményez, amelyet biomarker-vezérelt vizsgálatok követnek annak hatásmechanizmusának validálására és azon betegek alcsoportjának azonosítására, akik valószínűleg reagálnak a kezelési rendre. A kurkumin jövőbeli klinikai hasznosságát valószínűleg a vegyület szállítási és szerkezeti aktivitási kapcsolatának optimalizálására irányuló folyamatos erőfeszítések után határozzák meg.