PMC

a kemoterápiával végzett immunmodulációs mechanizmusok—Standard dózisok

a Standard rák kemoterápia két fő módon elősegítheti a tumor immunitását: (a) immunogén sejthalál kiváltása a tervezett terápiás hatás részeként; és (b) a tumorok által az immunválasz elkerülésére használt stratégiák megzavarása. Nagy mennyiségű adat bizonyítja, hogy egyes kemoterápiás gyógyszerek a szokásos dózisukban és ütemezésükben legalább részben közvetítik tumorellenes hatásukat immunogén sejthalál kiváltásával (1.ábra) (9). Ez a folyamat magában foglalja a tumor antigének egyidejű felszabadulását és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (DAMP) kibocsátását a tumor mikrokörnyezetében a sejthalál során. Az antraciklinek aktiválják a mintafelismerő receptor (PRR) toll-szerű receptor-3 (TLR3) expresszióját, az I. típusú IFNs gyors szekrécióját és a kemokin cxcl10 felszabadulását; az I. típusú IFN gén aláírása előrejelezte az antraciklin terápiára adott választ emlőrákos betegeknél (10). A cxcl8 filogenetikailag konzervált kemokin jelátvitel növeli a kalretikulin expozícióját a tumorsejtek felületén, ami kritikus fontosságú a haldokló tumorsejtek DCs általi felismeréséhez és elnyeléséhez (11). A nagy mobilitású dobozkötő fehérje-1 (HMGB-1) vagy a tumor mikrokörnyezetébe felszabaduló ATP kötődik a megfelelő PRR-hez, TLR4-hez és a purinerg receptorhoz P2RX7. Ez aktiválja az nlrp3 inflammasome-t, ami az il1-et választja ki, és aktiválja az IFNy-szekretáló CD8+ T-sejteket (8,12). Ezen útvonalak lehetséges klinikai jelentőségét hangsúlyozva, a tlr4 és P2RX7 funkciós polimorfizmusok elvesztése az adjuváns antraciklin alapú kemoterápia (13-14) után az emlőrák relapszusának nagyobb kockázatával, valamint a TLR4 funkciós polimorfizmusok elvesztésével jár, rövidebb progressziómentes túléléssel (PFS) és teljes túléléssel (OS) előrehaladott colorectalis carcinomában (15) és laphámsejtes fej-és nyaki carcinomában (16) szenvedő betegeknél. A funkció polimorfizmusainak elvesztése a TLR4-ben vagy a P2RX7-ben nem befolyásolja a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek klinikai eredményét (17), ami arra utal, hogy a tumorbiológia, a kemoterápiás szer vagy mindkettő befolyásolhatja, hogy a tumorsejtek halála immunogén-e, és melyik sejthalálút aktiválódik. Az immunogén kemoterápia által kiváltott sejthalál egyéb formái közé tartozik az autofágia (18) és a necroptosis (19).

Alternatív megoldásként a kemoterápia modulálhatja a tumor immunobiológiájának különböző jellemzőit (2.ábra) gyógyszer-, dózis-és ütemterv-függő módon (2-ben áttekintve). Ezért nagy jelentőséggel bír az immunterápiák és a standard rákterápiák optimális integrációja az antagonista kölcsönhatások minimalizálása és a lehetséges szinergiák bevonása érdekében. Az egyik nyilvánvaló stratégia az immunterápia a minimális maradék betegség beállításában, miután a tumor tömegét optimálisan csökkentették műtéttel és szisztémás kemoterápiával. Ez a szekvenálási stratégia minimalizálja a tumor tömegének negatív hatását a tumorellenes immunválasz hatékonyságára. Ez lehetővé teszi a kemoterápia számára a maradék tumorsejtek immunfenotípusának modulálását is. Az immunogén sejthalál és az I. típusú IFN szekréció indukálása mellett az antraciklinek elősegítik a funkcionális antigént bemutató sejtek ccl2 / CCR2-függő toborzását a tumor helyére, de nem a daganatelvezető nyirokcsomókba (20). Különböző kemoterápiás gyógyszerek modulálhatják a tumorsejtek belső immunogenitását különféle mechanizmusokon keresztül (áttekintve: 2). A kemoterápia fokozhatja a tumor antigén bemutatását azáltal, hogy szabályozza a tumor antigének expresszióját, vagy az MHC I. osztályú molekulákat, amelyekhez az antigének kötődnek. Alternatív megoldásként a kemoterápia szabályozhatja a Ko-stimuláló molekulákat (B7-1) vagy csökkentheti a Ko-gátló molekulákat (PD-L1/B7-H1 vagy B7-H4) expresszálódik a tumorsejt felületén, növelve az effektor erejét T-sejt aktivitás. A kemoterápia a tumorsejteket is érzékenyebbé teheti a T-sejt által közvetített lízisre a fas-, perforin-és granzyme B-függő mechanizmusokon keresztül.

az immunmoduláló standard dózisú kemoterápia egyik példája a gemcitabin, amelynek pleiotropikus immunhatása van. Tumorsejtek apoptózisát indukálja és fokozza a CD8+ T sejtek keresztindítását állati modellekben (21). Ezenkívül megfordítja a tumor antigének hibás keresztbemutatását tumor-infiltráló DCs – kkel (22). Gemcitabin beadása oltás előtt vagy CD40 agonista növelte a kemoimmunoterápiával kezelt egerek túlélését (21, 23). Ezzel szemben az IFNS-t (AdIFNa) expresszáló adenovirális vektorral végzett immunterápia után adott gemcitabin+ciszplatin szintén nagyobb tumorellenes aktivitást mutatott, mint akár a kemoterápia, akár az önmagában alkalmazott AdIFNa, az antigén-specifikus tumor-infiltráló limfociták (til) számának, aktiválódásának és kereskedelmének növelésével (24). Egy másik tanulmány kimutatta, hogy bár az antigén-specifikus perifériás T-sejtek szintje csökkent, az egyidejű gemcitabin növelte a DC-alapú vakcina hatékonyságát mind a T-sejt kereskedelem növelésével, mind a tumorsejtek érzékenyítésével a T-sejt által közvetített lízisre (25). A csökkent perifériás immunitás elkerülhető volt a gemcitabin két oltási ciklus után történő adásával. Ezenkívül a gemcitabin szignifikánsan csökkentette az Mdsc-ket preklinikai állatmodellekben (24, 26, 27). Ezeket az elveket a TeloVac vizsgálatban vizsgálták, egy 3. fázisú klinikai vizsgálatban, amelynek célja a standard dózisú gemcitabin immunitásra és a GM-CSF adjuvánssal adott, ígéretes MHC II osztályú telomeráz vakcina gv1001 klinikai válaszainak stratégiai kiaknázása (28). Ez a vizsgálat 1062 előrehaladott vagy áttétes hasnyálmirigyrákban szenvedő beteget randomizált 1: 1:1-et a standard gemcitabin / kapecitabin kemoterápiára (GemCap 1-es kar), két GemCap-ciklust, majd az 1., 3. és 5. napon, majd hetente x 3-at, majd ezt követően a 6. héten, majd havonta a betegség progressziójáig, amikor is a betegek visszatértek a GemCap kemoterápiára (szekvenciális 2-es kar), vagy egyidejűleg GemCap 6 cikluson keresztül GV1001+GM-CSF-et adva, mint a 2-es karon (egyidejű 3-as kar). A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. Az egyidejű kar OS-je gyakorlatilag megegyezett a kontroll GemCap karral, a szekvenciális kar alacsonyabb rendű operációs rendszere felé mutat. Az objektív válaszarányok és a PFS szignifikánsan rosszabbak voltak a szekvenciális karban a másik két karhoz képest. Fontos, hogy ennek a tanulmánynak a szekvenciális karját részben a fent összefoglalt adatok alapján tervezték meg, amelyben az oltás előtti rövid kemoterápiás kúra fokozhatja az antigén keresztreprezentációját, az oltás utáni kemoterápiához való visszatérés pedig növelheti az oltással alapozott immunitást a tumor antigének és csillapítások felszabadításával. A TeloVac vizsgálatban a kemoterápia és az immunterápia közötti szinergiát legalább 3 tényező előzte meg. Először is, a szekvenciális karon sok beteg soha nem tért vissza a kemoterápiába a betegség gyors előrehaladása miatt a szekvencia oltási szakaszának megkezdése után. Ez a probléma azzal érvel, hogy egy ilyen stratégiát teszteljenek olyan betegeknél, akiknek lassabb a betegség üteme, így az oltási idő mély és robusztus tumorellenes immunválaszt hoz létre (29). Másodszor, a tumorsejtek apoptózisának indukciója szükséges az antigén keresztbemutatásának gemcitabin általi fokozásához (21); a Telovac vizsgálatban a GemCap által végzett apoptózis indukció elemzése azt mutatta, hogy az apoptózist a betegek <25% – ánál indukálták. Még azoknál a betegeknél is, akiknél az apoptózis indukciója bizonyított, nem volt bizonyíték a fokozott perifériás immunválaszra az oltás után (Middleton és munkatársai, nem publikált adatok). Ezenkívül az oltás után a kemoterápiára visszatérő betegek kimenetele nem volt jobb, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél (28). Végül, a tumor mikrokörnyezet kemoterápiával történő modulációját a hasnyálmirigyrák stromális jellemzői is korlátozhatják, mivel a vakcina és a gemcitabin közötti terápiás szinergiát a preklinikai hasnyálmirigy-tumor modellekben a bőr alatti hasnyálmirigy-daganatoknál figyelték meg, de nem akkor, amikor ugyanazokat a hasnyálmirigyrákos sejteket implantálták ortotopikusan (25). Ugyancsak fontos, hogy a standard GemCap-ot kapó 19 beteg Mdsc-jének elemzése nem bizonyította a Lin−Dr−CD11b+ MDSC-számok csökkenését, de az MDSC-számok csökkentek 19/21 betegnél, akik GemCap-ot kaptak egyidejűleg GV1001+GM-CSF-vel (30). A 21 beteg közül kilencben a GV1001-re specifikus T-sejtek alakultak ki, és az Mdsc-k e betegek 8/9-én csökkentek.

más vizsgálatok kimutatták, hogy a standard kemoterápia gátolhatja az immunterápiát. Egy 2. fázisú vizsgálat integrált hasnyálmirigy GVAX standard adjuváns terápiával 60, 2.és 3. stádiumú hasnyálmirigyrákban szenvedő betegnél (31). Ebben a klinikai vizsgálatban a résztvevők mezotelin-specifikus T-sejt válaszokat fejlesztettek ki egy oltás után a műtét előtt, majd adjuváns 5-fluorouracil alapú kemoterápiát folytattak, mielőtt további 3 boost oltást kaptak volna. A vakcina által indukált mezotelin-specifikus T-sejt válasz csökkent az adjuváns kemoterápia során, és helyreállt a boost védőoltások (Lutz, Laheru és munkatársai, nem publikált adatok). Egy 3. fázisú vizsgálatban a prosztata GVAX-ot standard dózisú docetaxel kemoterápiával kombinálva randomizálták a betegeket GVAX-ra 3 hetente docetaxellel, de prednizon nélkül, vagy docetaxel napi 10 mg prednizonnal (32-33). A vizsgálatot azután zárták le, hogy 408 beteget randomizáltak a vakcinakar halálozásának egyensúlyhiánya miatt a kontroll karhoz képest. Legalább két fő tényező járulhatott hozzá a tanulmány kudarcához. Bár a docetaxelről beszámoltak arról, hogy elnyomja az MDSC-t és fokozza a DC funkciót (34), valamint indukálja a kalretikulin transzlokációját (35), ezt a vakcinát soha nem tesztelték teljes dózisú docetaxellel a klinikán. A kemoterápia tehát ronthatja a vakcina által kiváltott immunitást. Ezen túlmenően a prednizon a standard docetaxel terápia kritikus összetevője ezeknél a betegeknél, és azért hagyták ki a vakcina karból, mert aggódott, hogy gátolhatja a T-sejt válaszokat. Egy másik vizsgálatban a Kanári pox vakcina alvac-CEA-B7 aktivitása.Az 1-et 5-FU+leukovorin+irinotekán kombinációban tesztelték 118 metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegen, ahol két csoportban 3 ciklusú vakcinát adtak önmagában, majd kemoterápiával kombinált oltást kaptak, az utolsó csoportban pedig 4 ciklusú kemoterápiát, majd vakcinázást kaptak a betegség progressziója nélkül kemoterápiával kezelt betegeknél (36). Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, és a kemoterápia nem gátolta a CEA-specifikus T-sejteket. Végül egy mucin-1-et (MUC-1) és IL2-t (TG4010) kódoló himlővírus-alapú vakcina 2.fázisú vizsgálatába 148 MUC-1+ daganatos beteget vontak be, akik 6 ciklusú gemcitabin+ciszplatint vagy tg4010a oltást és egyidejűleg 6 ciklusú gemcitabin+ciszplatin kemoterápiát kaptak, ahol az oltást a betegség progressziójáig folytatták (37). A CD16 + CD56 + CD69 + természetes ölősejtek a betegek 73,2% – ánál voltak normális szinten, és kedvezőbb biztonságossági profillal, jobb progresszióig eltelt idővel (HR=0,5) és teljes túléléssel (HR=0,6) társultak a TG4010-et kapó betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél magas az aktivált természetes gyilkos sejtek szintje, akik TG4010-et kaptak, rosszabb volt az eredmény. Ezen adatok alapján a 3. fázisú vizsgálat a tervezési szakaszban van. Több, 10-28 beteget bevonó kis vizsgálat kimutatta, hogy az egyidejű vagy szakaszos standard kemoterápia nem gátolja, és fokozhatja a vakcina által kiváltott immunitást (2).

az immunellenőrző pont antagonistáit standard dózisú kemoterápiával is kombinálták, akár egyidejűleg, akár egymás után. A 3. fázisú szeminális vizsgálatban a CTLA-4 antagonista ipilimumabot vagy placebót standard dózisú dakarbazinnal (850 mg/m2) kombinálva tesztelték 502, 4.stádiumú melanomában szenvedő betegnél (38). Ez a vizsgálat javította a túlélést dakarbazinnal kombinált ipilimumabbal az önmagában adott dakarbazinhoz képest. Két vizsgálatban 204, nem kissejtes tüdőrákban (39) és 130, extenzív stádiumú kissejtes tüdőrákban (SCLC) szenvedő beteg ipilimumbmal végzett egyidejű és fázisos kemoterápiáját vizsgálták (40). Ezekben a vizsgálatokban standard paklitaxelt (175 mg/m2) és karboplatint (AUC 6) alkalmaztak. A betegek 4 kemoterápiás + ipilimumab-ciklust kaptak, majd 2 kemoterápiás ciklust, vagy 2 kemoterápiás ciklust, majd 4 kemoterápiás + ipilimumab-ciklust. A nem kissejtes tüdőcarcinoma esetében jobb immunfüggő és standard PFS-t figyeltek meg, ha a betegek először szakaszos kemoterápiás kezelést kaptak, majd kemoterápiát + ipilimumabot, míg az SCLC esetében az immunrendszeri eredetű, de nem standard PFS javulását figyelték meg ugyanezen szakaszos kezelés során. Végül egy kis vizsgálatban rekombináns oldható lag-3 immunglobulin (Ig) fúziós fehérjét, IMP321-et teszteltek az első vonal egyik komponenseként paklitaxel terápia 30 metasztatikus emlőrákban szenvedő betegnél (41). Az IMP321 nagy aviditással kötődik az MHC II osztályhoz, ami az APC-k aktiválódását, majd a memória T-sejtek aktiválódását eredményezi. A hat hónapos progressziómentes túlélés 90% volt, és a biomarker elemzések az aktivált APC-k tartós növekedését, valamint a természetes gyilkos és CD8+ effektor memória T-sejtek nagyobb százalékát mutatták ki.