május 8, 1541, délre a mai Memphis, Tennessee, spanyol hódító Hernando de Soto eléri a Mississippi folyó, az egyik első európai felfedezők, hogy valaha is ezt. A síkhajók építése után de Soto 400 rongyos katonájával az éjszaka leple alatt átkelt a nagy folyón, hogy elkerülje a fegyveres őslakos amerikaiakat, akik naponta járőröztek a folyón háborús kenukkal. Innen a konkvisztádorok a mai Arkansas felé vették az irányt, folytatva eredménytelen kétéves kutatásukat az arany és ezüst után az amerikai vadonban.
a 15.század utolsó éveiben született de Soto először 1514-ben érkezett az új világba. Addigra a spanyolok bázisokat hoztak létre a Karib-térségben és az amerikai szárazföld partjain. Kiváló lovasként és merész kalandorként de Soto felfedezte Közép-Amerikát, és jelentős vagyont halmozott fel az indiai rabszolgakereskedelem révén. 1532-ben csatlakozott Francisco Pizarro-hoz Peru meghódításában. Pizarro, de Soto és 167 másik spanyol sikeresen meghódította az Inka Birodalmat, és De Soto gazdag ember lett. 1536-ban visszatért Spanyolországba, de hamarosan nyugtalanná és féltékennyé vált Pizarro és Hernando Cortes iránt, akiknek hódítói hírneve beárnyékolta sajátját. V. Károly Szent Római Császár erre úgy válaszolt, hogy De Soto-t Kuba kormányzójává tette Florida, így az észak-amerikai szárazföld meghódításának jogával.
1539 május végén de Soto partra szállt Florida nyugati partján 600 katonával, szolgákkal és személyzettel, 200 lóval és egy falka vérebekkel. Innentől kezdve a hadsereg elkezdte leigázni a bennszülötteket, lefoglalni minden értéktárgyat, amelybe belebotlottak, és felkészíteni a régiót az esetleges spanyol gyarmatosításra. De Soto Floridán, Georgián, Dél-Karolinán, az Appalache-szigeteken és vissza Alabamába utazva nem találta meg a kívánt aranyat és ezüstöt, de értékes gyöngygyűjteményt foglalt le Cofitachequiben, a mai Georgiában. A döntő hódítás elkerülte a spanyolokat, mivel az Egyesült Államokból hiányzott Mexikó és Peru nagy, központosított civilizációja.
ahogy a spanyol hódítás módszere volt Amerika más részein, de Soto rosszul bánt és rabszolgává tette a bennszülötteket, akikkel találkozott. Az indiai harcosokat, akikkel találkoztak, nagyrészt megfélemlítették a spanyol lovasok, és tartották a távolságot. 1540 októberében azonban az asztalok megfordultak, amikor az indiánok Szövetsége megtámadta a spanyolokat az erődített indiai városban Mabila, a mai Mobile közelében, Alabama. Az összes indiánt megölték de Soto 20 emberével együtt. Több száz spanyol megsebesült. Ezenkívül az indiai sorkatonák, akiktől függtek, hogy viseljék készleteiket, elmenekültek a poggyászukkal.
De Soto dél felé vonulhatott volna, hogy újra összeüljön hajóival az öböl partja mentén, de ehelyett északnyugatra rendelte expedícióját Amerika megfoghatatlan gazdagságának felkutatására. 1541 májusában a hadsereg elérte és átkelt a Mississippi folyón, valószínűleg az első európaiak, akik ezt megtették. Innen a mai Arkansason és Louisianán keresztül utaztak, még mindig kevés anyagi haszonnal járva erőfeszítéseikért. Visszatérve a Mississippi, de Soto meghalt a láz a bankok május 21, 1542. Annak érdekében, hogy az indiánok ne értesüljenek haláláról, és így megcáfolják de Soto isteni állítását, emberei a Mississippi folyóba temették a testét.
a spanyolok, most Luis de Moscoso parancsnoksága alatt, ismét nyugatra utaztak, átkelve Észak-Texasba, mielőtt visszatértek a Mississippibe. Mivel az eredeti expedíció közel fele meghalt, a spanyolok tutajokat építettek, a folyón lefelé haladtak a tengerig, majd a Texasi part mentén haladtak Új-Spanyolországba, végül 1543 végén elérték a Mexikói Veracruzot.