vazopresszin és szerepe a kritikus ellátásban

a vazopresszin vagy antidiuretikus hormon egy erős endogén hormon, amely felelős a plazma ozmolalitásának és térfogatának szabályozásáért. Neurotranszmitterként működik az agyban a cirkadián ritmus, a termoreguláció és az adrenokortikotróf hormon felszabadulás (ACTH) szabályozására. A vazopresszin terápiás alkalmazása egyre fontosabbá vált a kritikus gondozási környezetben a koponya diabetes insipidus kezelésében, vérzési rendellenességek, nyelőcső varicealis vérzés, aszisztolés szívmegállás, szeptikus sokk.

fiziológia

a vazopresszin egy nonapeptid, amelyet pro-hormonként szintetizálnak a hátsó hipotalamusz paraventrikuláris és szupraoptikus magjainak magnocelluláris neuronsejtjeiben. Egy hordozófehérjéhez, a neurohypophysinhez kötődik, és a szupraoptikus hypophysealis traktus mentén a hátsó agyalapi mirigyben található magnocelluláris neuronok axonális termináljaihoz szállítódik. A szintézis, a szállítás és a tárolás 1-2 órát vesz igénybe. a normál plazmakoncentráció <4 pg ml−1. Felezési ideje 10-35 perc, amelyet a májban és a vesében található vazopresszinázok metabolizálnak. A vazopresszin a V1, V2, V3 és oxitocin típusú receptorokra (OTR) hat.

a v1 receptorok megtalálhatók a szisztémás, a splanchnikus, a vese és a koszorúér keringés vaszkuláris simaizomzatán. Ezek a myometrium és a vérlemezkék is megtalálhatók. Ezek a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválják a foszfolipáz C – t a Gq G-fehérjén keresztül, ami végül az intracelluláris kalcium növekedéséhez vezet. A fő hatás az érszűkület kiváltása,amelynek nagysága az érrendszertől függ. A tüdőkeringésben az értágulatot nitrogén-monoxid felszabadulás útján állítják elő.

a V2 receptorok túlnyomórészt a vese disztális tubulusában és gyűjtőcsatornáiban helyezkednek el. Ezek a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok stimulálják a Gs G-fehérjét az adenilát-cikláz aktiválására, növelve a CAMP-t, ami az aquaporin csatornák mobilizálását okozza. Ezek a csatornák a disztális tubulusok apikális membránjába és a gyűjtőcsatorna sejtjeibe kerülnek. A v2 receptorok elengedhetetlenek a plazma térfogatának és az ozmolalitás szabályozásához. Az endothel sejteken való jelenlétük a Von Willebrand faktor (VWF) és a VIII-as faktor:koaguláns (FVIII:c) felszabadulását idézi elő. A VWF megvédi a VIII.faktor-t a plazma lebomlásától, és fontos szerepet játszik abban, hogy a vérlemezkék a vérzés helyéhez kötődjenek.

a V3 receptorok elsősorban az agyalapi mirigyben találhatók. Ezek Gq-kapcsolt G-fehérje receptorok, amelyek aktiválva növelik az intracelluláris kalciumot. Úgy gondolják, hogy részt vesznek az ACTH felszabadulásában, és neurotranszmitterként vagy mediátorként működhetnek a memória konszolidációjában vagy visszakeresésében és a testhőmérséklet szabályozásában.1, 2

a vazopresszin ugyanolyan affinitással rendelkezik az OTR iránt, mint az oxitocin. Ezeknek a receptoroknak az aktiválása a foszfolipáz C és a foszfoinozitid útvonalon keresztül emeli az intracelluláris kalciumot. Ezek elsősorban a myometriumban és a vaszkuláris simaizomban találhatók. Ezenkívül a vaszkuláris endoteliális sejteken helyezkednek el, ahol növelik a konstitutív endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz aktivitást, növelve a nitrogén-monoxidot, amely erős értágító. Feltételezik, hogy az OTR elhelyezése a vaszkuláris endotheliumon és az azt követő aktiváció felelős lehet a vazopresszin szelektív válaszáért a különböző vaszkuláris ágyakon. A vascularis endotheliumon elhelyezkedő V1 és V2 receptorok szintén szerepet játszhatnak a NO termelés növelésében.3

a felszabadulás kontrollja

az 1.táblázat szemlélteti azokat a tényezőket, amelyek befolyásolják a vazopresszin felszabadulását. A legtöbb tényező (fizikai vagy kémiai) a vazopresszin felszabadulásának közvetlen stimulálását okozza. A Hypoxaemia és az acidózis stimulálja a carotis test kemoreceptorait, ami vazopresszin felszabadulást okoz. A központi adrenerg receptorok katekolamin stimulációjának számos hatása van a vazopresszin felszabadulására. Alacsony koncentrációban a katekolaminok aktiválják a vazopresszin felszabadulását indukáló 6DC receptorokat. Magasabb koncentrációban a gátló hatása a vazopresszin-felszabadulásra a (2) és (2) receptorokra.3

a vazopresszin felszabadulásának leghatékonyabb ingere a megnövekedett plazma ozmolalitás. A vér–agy gáton kívül elhelyezkedő szubfornikai szervmagok központi ozmoreceptorai figyelik a szisztémás plazma ozmolalitást. A perifériás ozmoreceptorok a portális vénákban találhatók, és korai figyelmeztetést adnak a bevitt táplálékra és a folyadék ozmolalitására. A jeleket a vaguson keresztül továbbítják a nucleus tractus solitarius-hoz, a postrema területhez és a ventrolaterális medulla-hoz, végül a paraventricularis magokhoz és a supraoptikus magokhoz, ahol a vazopresszint a magnocelluláris Neuron sejttestekben állítják elő. Az ozmolalitást finoman szabályozzák a 275-290 mOsm kg-1 tartományban. A teljes testvíz 2% – os csökkenése a vazopresszin plazmakoncentrációjának megkétszereződését eredményezi. Ez a V2 receptorokra hat, növelve a gyűjtőcsatorna vízáteresztő képességét. Ezzel szemben a teljes testvíz 2% – os növekedése a vazopresszin felszabadulásának maximális szuppresszióját eredményezi maximálisan hígított vizelet 100 mOsm kg-1.

a plazma térfogata és az ebből eredő artériás nyomásváltozás kevésbé érzékeny a vazopresszin felszabadulására, de a potenciális válasz messze meghaladja a plazma ozmolalitásában bekövetkező változásokat. A válasz kiváltásához az átlagos artériás nyomás (MAP) 20-30% – os csökkentésére van szükség. Ennek eredményeként csökken az artériás baroreceptor kimenet, ami exponenciális növekedést okoz vazopresszin felszabadulás. A plazmavolumen csökkenésére adott válasz és a vazopresszin felszabadulásra gyakorolt hatása nincs pontosan meghatározva, de minőségileg és mennyiségileg valószínűleg hasonló. A plazma térfogatának 8-10% – os csökkenése, amelyet a pitvari stretch receptorok detektálnak, a vazopresszin felszabadulásának exponenciális növekedéséhez szükséges. A plazma térfogatának csökkenése növeli az ozmoreceptorok érzékenységét és fordítva. A plazma térfogatának csökkenésével azonban egyre nehezebb fenntartani a normális plazma ozmolalitást. A plazma térfogatának védelme mindig elsőbbséget élvez a plazma ozmolalitásával szemben. Kevésbé ismert az artériás nyomás és térfogat akut emelkedéséről, de úgy tűnik, hogy mindkettő elnyomja a vazopresszin felszabadulását.4

farmakológia

a legtöbb emlősben a 8-arginin vazopresszin a natív antidiuretikus hormon. Az eredeti készítményeket a hátsó hipofízis sejtekből extraháltuk (ábra. 1). Ez most készült, mint egy szintetikus peptid, argipressin. Az endogén vazopresszinhez hasonló módon metabolizálódik, felezési ideje 24 perc.

a Tri-glicil-lizin-vazopresszin terlipresszin vagy glypressin. Az arginint lizinnel helyettesítik a 8. pozícióban, és a peptid elején három glicin maradék van. A lizin szubsztitúció azonos a sertés vazopresszinnel. A három glicin maradványok teszik terlipressin egy prodrug. A szervezetben ezeket endoteliális peptidázok enzimatikusan hasítják, hogy lizin vazopresszint termeljenek. Eliminációs felezési ideje 50 perc, de a hatás felezési ideje 6 óra.

dezmopresszin (1-deamino-8-O-arginin-vazopresszin, DDAVP) az arginin vazopresszin szintetikus analógja. A vazopresszin antidiuretikus hatásának 10-szerese, de 1500-szor kevesebb vazokonstriktor hatása van. Ezek a módosítások lassítják az anyagcserét (felezési ideje 158 perc).

terápiás felhasználás

cranialis diabetes insipidus

a diabetes insipidus okait a 2.táblázat sorolja fel. A koponya diabetes insipidusban hiányzik a vazopresszin a hipotalamusz vagy az agyalapi mirigy egy részének vagy egészének megsemmisülése miatt. Ez ellentétben áll a nephrogén diabetes insipidussal, ahol a vese ellenáll a vazopresszin hatásának. Klinikailag a beteg hatalmas mennyiségű híg vizeletet termel. A legfontosabb jellemző, hogy a vizelet ozmolalitása nem megfelelő alacsony a plazma ozmolalitásához képest. A dezmopresszin (DDAVP) csökkentheti a polyuria, a nocturia és a polydypsia kialakulását. Orálisan, szublingválisan, i.m., vagy ha kritikus gondozásban van, IV..

a nem megfelelő antidiuretikus hormon szindróma

a nem megfelelő antidiuretikus hormon szindróma a hyponatraemia egyik formája, ahol az antidiuretikus hormon szintje nem megfelelő az ozmotikus vagy térfogati ingerekhez, szinte a koponya diabetes insipidus fordítottja. Az okok a méhen kívüli szekrécióba csoportosíthatók a tumorok, különösen a tüdő kissejtes karcinóma, a központi idegrendszeri betegségek, beleértve a daganatokat, a fertőzést és a traumát, valamint a tüdőelváltozásokat, elsősorban a fertőzéseket és a gyógyszereket, például a karbamazepint. Szigorú diagnosztikai kritériumok vannak, amelyek magukban foglalják a normovolaemia szükségességét, a normális endokrin, szív-és májfunkciót, a vizelet ozmolalitása nagyobb, mint a plazma ozmolalitása. A kezelés a hyponatraemia korrekciója, amely megfelel a kiváltó ok kialakulásának és felszámolásának sebességének.

vérzési rendellenességek

a vazopresszin az extravenális V2 receptorokon keresztül hat, elsősorban a VIII:C és a VWF fokozására. Ezek az intézkedések nagyon hasznosak bizonyos típusú Von Willebrand-kór és enyhe formái hemofília A, ahol van egy relatív hiány FVIII:c. Hasonlóképpen, a betegek csökkent vérlemezke funkció miatt gyógyszerek, mint például az aszpirin vagy veseelégtelenség, DDAVP (0,3 6G kg−1 i.v. több mint 15-30 perc) hasznos lehet, mielőtt kisebb sebészeti beavatkozások. Hatásmechanizmusának pontos mechanizmusa ezekben a helyzetekben nem teljesen ismert, de a FVIII-szintek emelkedése, amely lehetővé teszi az FX aktiválódását és a vérlemezkék hatékonyabb aktiválódását, mind fontosak.5

nyelőcső varicealis vérzés

krónikus májbetegségben a máj fibrózisa a portális vénás nyomás növekedését eredményezi, mivel a mesenterialis vér növekvő nyomást igényel a heges májon keresztül történő áramláshoz. Végül megnyílik a kollaterális keringés, amely lehetővé teszi a vér visszatérését a szisztémás keringésbe shuntokon keresztül. Ezek egyike az intrinsic és extrinsic gastro-oesophagealis vénák. Ezek a vénák egyre tágulnak, varikákat képeznek. A v1 receptorokon keresztül ható vazopresszin csökkenti a portális véráramlást, a portális szisztémás kollaterális véráramlást és a varicealis nyomást. Mellékhatásai közé tartozik a megnövekedett perifériás érrendszeri ellenállás, a csökkent szívteljesítmény és a csökkent koszorúér-véráramlás. Kimutatták, hogy a gliceril-trinitrát vazopresszinnel történő együttes alkalmazása csökkenti ezeket a mellékhatásokat. A terlipressint, a vazopresszin prodrugját gyakrabban használják. A Cochrane felülvizsgálata6 megállapította, hogy a terlipresszin a placebóhoz képest 34% – kal csökkentette a varicealis vérzés miatti mortalitás relatív kockázatát. Az intravénás adag általában 2 mg 4 óránként.

Aszisztolés szívmegállás

az epinefrint több mint 100 éve tekintik az újraélesztés fő gyógyszerének. A közelmúltban némi kétség merült fel a használatával kapcsolatban. Azok a betegek, akiket sikeresen újraélesztettek epinefrinnel, fokozott myocardialis oxigénfogyasztást és ventricularis arrhythmiákat, a szellőzés–perfúzió eltérést és myocardialis dysfunctiót mutattak az újraélesztés után. A szívmegállás túlélőiben a vazopresszin szintje magasabbnak bizonyult, mint azoknál, akik meghaltak. Wenzel és kollégái7 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatot végeztek 1186 betegen, akiknek kórházon kívüli szívmegállása volt. Véletlenszerűen 40 NE vazopresszint vagy 1 mg epinefrint kaptak az újraélesztés során. Az aszisztolés csoportban szignifikánsan több beteg érkezett kórházba, akik vazopresszint kaptak, összehasonlítva azokkal, akik epinefrint kaptak (29% vs 20%, P=0,02). A vazopresszin csoportban 4,7% – ot bocsátottak ki a kórházból 1-hez képest.5% az epinefrin csoportban. A 732 beteg közül, akiknél a spontán keringést kezdetben nem sikerült elérni, azoknál, akik vazopresszint, majd epinefrint kaptak, 25,6% – UK került kórházba, és 6,7% – UK mentesült, szemben az epinefrint önmagában kapók 16,4% – ával és 1,7% – ával. Nem volt különbség a csoportok között azokban a betegekben, akik pulzus nélküli elektromos aktivitást vagy kamrai fibrillációs szívmegállást szenvedtek. Van egy javaslat, hogy a vazopresszin jobban működhet, mint az epinefrin hipoxémiás, acidotikus körülmények között. Más vizsgálatok eltérő választ mutattak a vazopresszinre a szívmegállás minden formájában. Ezek a különbségek összefüggésben lehetnek a gyenge kezdeti cardiopulmonalis újraélesztéssel és a fejlett életfenntartásig eltelt idővel. A tendencia jobb eredményt mutat a vazopresszin csoportokban, ha késleltetett vagy elhúzódó újraélesztés történt. Az adrenalin alkalmazása az újraélesztésben univerzális, mégis kevés bizonyíték van arra, hogy ez javítja az emberek túlélését. Az Európai újraélesztési irányelvek szerint nincs elegendő bizonyíték a vazopresszin epinefrinnel vagy anélkül történő alkalmazására bármilyen típusú szívmegállás esetén, és további bizonyítékokra van szükség.

szeptikus sokk

a szeptikus sokk hipotenziójának oka multifaktoriális. A nem megfelelő értágulat veszélyezteti a szerv perfúzióját. A folyadékot, vazokonstriktorokat, inotropokat általában az artériás nyomás fenntartására használják. A noradrenalin a leggyakrabban használt vazokonstriktor. Sajnos, szív-és érrendszeri simaizom válhat rezisztens, igénylő növekvő dózisú noradrenalin. Ez káros hatásokat eredményez, amelyek magukban foglalják a szövetek oxigénigényének növelését, a vese-és mesenterialis véráramlás csökkentését, a pulmonalis hypertoniát és az aritmiákat. A vazopresszin szerepét az artériás nyomás fenntartásában szeptikus sokkban vizsgálták. Landry és kollégái8 voltak az elsők, akik azt mutatták, hogy a vazopresszin nem megfelelő alacsony az értágító szeptikus sokkban. 19 értágító szeptikus sokkban szenvedő betegnél a vazopresszinszint 3 volt.1 pg ml−1, a szisztolés artériás nyomás (SAP) 92 Hgmm és a szívteljesítmény 8 liter min−1 (minden adat átlagértékként van megadva). Kardiogén sokkban szenvedő betegeknél a vazopresszinszint 22,7 pg ml-1 volt. Ha 0,04 ne min−1 vazopresszin infúziót indítottak, a nedv 92-ről 146 Hgmm-re nőtt, majd csökkent a vazopresszin visszavonásakor. A 0,01 ne min−1 infúzió kimutatta, hogy ezekben a betegekben a vazopresszinszintet a normál tartományba emeli, ami arra utal, hogy a vazopresszinhiány oka a csökkent szekréció, nem pedig a fokozott metabolizmus.

miért alacsony a vazopresszin szeptikus sokkban, feltételezhető. Úgy tűnik, hogy kétfázisú válasz van. Kezdetben a vazopresszin szintje megemelkedett, de a hipotenzió kezdete után 6 órával a szint nem megfelelő alacsony lehet a hipotenzió mértékéhez képest. A lehetséges magyarázatok közé tartozik a raktárak kimerülése és az autonóm idegrendszer diszfunkciója. A noradrenalin nagy adagjai gátolják a vazopresszin felszabadulását. A nitrogén-monoxid, egy gyulladásos mediátor, szintén hatással lehet az agyalapi mirigyre, hogy megakadályozza a felszabadulást.4

számos esettanulmány és kis vizsgálat azt mutatja, hogy a vazopresszin növeli az artériás nyomást szeptikus sokkban. A legnagyobb randomizált prospektív kontrollált tanulmányt 2003-ban tették közzé Dunser és munkatársai.9 ebben a vizsgálatban 48 katekolamin-rezisztens értágító sokkban szenvedő beteget prospektív módon randomizáltak vazopresszin, 4 ne h−1 (0,066 ne min−1) és noradrenalin vagy noradrenalin kombinált infúziójára önmagában a MAP 70 Hgmm feletti fenntartása érdekében. A vazopresszin csoport szignifikáns növekedést mutatott a MAP, a szívindex, a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index és a bal kamrai stroke munka indexében, valamint a csökkent noradrenalin-szükséglet és a pulzusszám tekintetében. A noradrenalin csoporthoz képest jobb volt a bélnyálkahártya véráramlásának megőrzése és a tachyarrhythmiák szignifikánsan alacsonyabb előfordulása.

a szepszisben fokozott érzékenység van a vazopresszinnel szemben. A javasolt elméletek között szerepel a megnövekedett receptor sűrűség, mivel az endogén vazopresszinszint csökken, valamint a receptor expressziójának megváltozása a különböző érrendszeri ágyakon, a jelátvitel lehetséges változásaival. Úgy gondolják, hogy a vazopresszin és a noradrenalin szinergikus hatást fejt ki, ha együtt alkalmazzák. A vazopresszin növeli az intracelluláris kalciumot, fenntartva az érrendszeri tónust, ha a noradrenalin receptor érzékenysége csökken. Endotoxikus sokk esetén a káliumérzékeny ATP csatornák túlzott aktiválása a kálium vezetőképességének növekedését okozza, ami a feszültségfüggő kalciumcsatornák bezáródásához és az érrendszer tónusának csökkenéséhez vezet. A vazopresszin blokkolja ezeket a kálium-érzékeny ATP csatornákat, helyreállítva az érrendszeri tónust. Az egyéb hormonrendszerekre, például a kortizolra és az endothelin1-re gyakorolt további hatás szintén szerepet játszhat az artériás nyomás fenntartásában.

a vazopresszin alkalmazása nem mentes mellékhatásoktól. Előfordulhat myocardialis ischaemia, de ezt a hatást a nagy dózisok elkerülése korlátozza. Változatos hatást találtak a splanchnikus véráramlásra. Alacsonyabb dózisok esetén minimális válasz alakul ki, feltéve, hogy a betegek megfelelő intravaszkulárisan megteltek. Mind a vazopresszin szepszisben történő alkalmazásának dózisát, mind időzítését jelenleg vizsgálják. A szakirodalomban azonban általában 0,01-0,04 ne min-1 dózistartományt alkalmaznak a csökkenő vazopresszinszint pótlására. Általában akkor kezdődik, amikor a noradrenalin dózisának növelését használják az artériás nyomás fenntartására. Legjobb központi hozzáférés útján beadni, mivel az extravazációk bőrnekrózist okozhatnak.

a vazopresszin és szeptikus sokk vizsgálat (VASST)10 volt az első multicentrikus, vak, randomizált vizsgálat, amely az alacsony dózisú vazopresszint noradrenalinnal hasonlította össze 778 szeptikus sokkban szenvedő betegnél. A vazopresszin alkalmazása nem csökkentette a mortalitást, de ugyanolyan biztonságosnak bizonyult, mint a noradrenalin. A vazopresszint kiegészítő vazopresszorként ismerik el a túlélő szepszis irányelvekben, és minden bizonnyal növekszik a használata, de további vizsgálatokra van szükség a szepszishez kapcsolódó hipotenzióban betöltött pontos szerepének meghatározásához.