4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
fordele og risici ved hormonerstatningsterapi (HRT) skal afvejes omhyggeligt, herunder overvejelse af fremkomsten af risici, når behandlingen fortsætter. Østrogener med eller uden progestogener bør ordineres i De laveste effektive doser og i den korteste varighed i overensstemmelse med behandlingsmålet og risiciene for de enkelte kvinder.
før behandling med Climara påbegyndes, skal der foretages en grundig generel medicinsk og gynækologisk undersøgelse (inklusive brysterne og en Pap-udstrygning), og graviditet udelukkes. Som en sikkerhedsforanstaltning skal kontrolundersøgelser udføres med intervaller på cirka 12 måneder under behandlingen.
hvor det er relevant, bør prævention anvendes med ikke-hormonelle metoder (med undtagelse af rytme-og temperaturmetoderne).
hjerte-kar-sygdomme.
østrogen-og østrogen/ progestogenbehandling har været forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser såsom myokardieinfarkt og slagtilfælde samt venøs trombose og lungeemboli (venøs tromboemboli eller VTE). Hvis nogen af disse forekommer eller mistænkes, skal østrogener straks seponeres.
risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (f. eks. hypertension, diabetes mellitus, tobaksbrug, hyperkolesterolæmi og fedme) og/eller venøs tromboemboli (f. eks. personlig historie eller familiehistorie af VTE, fedme og systemisk lupus erythematosus) bør håndteres korrekt.
a. koronar hjertesygdom og slagtilfælde.
i østrogen alene-undersøgelsen af kvinders sundhedsinitiativ blev der observeret en øget risiko for slagtilfælde hos kvinder, der fik 0,625 mg konjugerede østrogener pr.dag sammenlignet med kvinder, der fik placebo (44 mod 32 pr. 10.000 kvinder-år). 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, kliniske forsøg).
i østrogen plus progestogenundervisningen blev der observeret en øget risiko for koronar hjertesygdom (CHD) hændelser (defineret som ikke-dødelig myokardieinfarkt og CHD-død) hos kvinder, der fik 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg MEDROKSIPROGESTERONACETAT (CE/MPA) pr.dag sammenlignet med kvinder, der fik placebo (37 vs. 30 pr. 10.000 kvinder-år). Stigningen i risiko blev observeret i år et og fortsatte.
i samme østrogen plus progestogen-substudie blev der observeret en øget risiko for slagtilfælde hos kvinder, der fik CE/MPA sammenlignet med kvinder, der fik placebo (29 mod 21 pr.10.000 kvinder-år). Stigningen i risiko blev observeret efter det første år og fortsatte.
hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n = 2.763, gennemsnitsalder 66,7 år) et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdom (hjerte-og østrogen/ progestinudskiftningsundersøgelse; HERS) behandling med 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2.5 mg medroksiprogesteronacetat pr. dag viste ingen kardiovaskulær fordel. Under en gennemsnitlig opfølgning på 4,1 år reducerede behandling med 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksiprogesteronacetat ikke den samlede hyppighed af CHD-hændelser hos postmenopausale kvinder med etableret koronar hjertesygdom. Der var flere CHD-hændelser i den 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksyprogesteronacetatbehandlede gruppe end i placebogruppen i år 1, men ikke i de efterfølgende år. To tusind tre hundrede og enogtyve kvinder fra den oprindelige hers-retssag blev enige om at deltage i en open label-udvidelse af HERS, HERS II. gennemsnitlig opfølgning i HERS II var yderligere 2,7 år, i alt 6,8 år samlet. Hyppigheden af CHD-hændelser var sammenlignelig blandt kvinder i gruppen med 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksiprogesteronacetat og placebogruppen i HERS, HERS II og overall.
B. venøs tromboemboli (VTE).
i østrogen alene-undersøgelsen af kvinders sundhedsinitiativ blev der observeret en øget risiko for dyb venetrombose hos kvinder, der fik 0,625 mg konjugerede østrogener sammenlignet med placebo (21 mod 15 pr.10.000 kvinder-år). Stigningen i VTE-risiko blev observeret i løbet af det første år (se pkt.5.1 Farmakodynamiske egenskaber, kliniske forsøg).
i østrogen plus progestogenundervisningen, hvor der blev observeret en 2 gange større hastighed af VTE, inklusive dyb venøs trombose og lungeemboli, hos kvinder, der fik 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2.5 mg medroksyprogesteronacetat sammenlignet med kvinder, der får placebo. Satsen for VTE var 34 pr.10.000 kvindeår i gruppen med 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksiprogesteronacetat sammenlignet med 16 pr. 10.000 kvindeår i placebogruppen. Stigningen i VTE-risiko blev observeret i løbet af det første år og fortsatte.
generelt anerkendte risikofaktorer for VTE inkluderer en personlig historie, en familiehistorie (forekomsten af VTE hos en direkte slægtning i en relativt tidlig alder kan indikere genetisk disposition) og svær fedme. Risikoen for VTE øges også med alderen. Der er ingen konsensus om den mulige rolle åreknuder i VTE.
risikoen for VTE kan midlertidigt øges ved langvarig immobilisering, større elektiv eller posttraumatisk kirurgi eller større traumer.
hvis det er muligt, skal østrogener seponeres mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme, eller i perioder med langvarig immobilisering.
behandlingen skal stoppes straks, hvis der er symptomer på en trombotisk hændelse eller mistanke herom.
potentialet for en øget synergistisk risiko for trombose bør overvejes hos kvinder, der besidder en kombination af risikofaktorer eller udviser en større sværhedsgrad af en individuel risikofaktor. Denne øgede risiko kan være større end en simpel kumulativ risiko for faktorerne. HRT bør ikke ordineres i tilfælde af en negativ risk/ benefit-vurdering.
maligne neoplasmer.
brugen af ubestemte østrogener hos kvinder med intakt uteri har været forbundet med en øget risiko for endometriecancer. Den rapporterede endometriecancer risiko blandt ubestridte østrogen brugere med en intakt livmoder er omkring 2 til 12 gange større end i nonusers, og synes afhængig af behandlingens varighed og af østrogen dosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med brugen af østrogener i mindre end et år. Den største risiko ser ud til at være forbundet med langvarig brug med øgede risici på 15 til 24 gange i fem til ti år eller mere, og denne risiko har vist sig at vare i mindst 8 til 15 år efter, at østrogenbehandling er afbrudt.
klinisk overvågning af alle kvinder, der tager østrogen/ progestogenkombinationer, er vigtig. Der bør træffes passende diagnostiske foranstaltninger, herunder endometrieprøveudtagning, når det er indiceret, for at udelukke malignitet i alle tilfælde af udiagnosticeret vedvarende eller tilbagevendende unormal vaginal blødning. Der er ingen beviser for, at brugen af naturlige østrogener resulterer i en anden endometrial risikoprofil end syntetiske østrogener med tilsvarende østrogendosis. Tilføjelse af et progestogen til postmenopausal østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometriehyperplasi, hvilket kan være en forløber for endometriecancer.
tilsætning af et progestogen, når en kvinde ikke har haft en hysterektomi.
undersøgelser af tilsætning af et progestogen i 10 eller flere dage af en cyklus med østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime har rapporteret en nedsat forekomst af endometriehyperplasi, end det ville være induceret ved østrogenbehandling alene. Endometriehyperplasi kan være en forløber for endometriecancer.
der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af progestogener med østrogener sammenlignet med østrogen alene regimer. Disse inkluderer en mulig øget risiko for brystkræft, bivirkninger på lipoproteinmetabolisme (f.eks. sænkning af HDL, hævning af LDL) og nedsat glukosetolerance.
B. brystkræft.
i nogle undersøgelser er brugen af østrogener og progestogener af postmenopausale kvinder rapporteret at øge risikoen for brystkræft. Det vigtigste randomiserede kliniske forsøg, der giver information om dette problem, er kvinders sundhedsinitiativ (hvilket) forsøg med østrogen plus progestogen (se afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, kliniske forsøg). Resultaterne fra observationsstudier er generelt i overensstemmelse med resultaterne fra det kliniske forsøg.
efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år rapporterede undersøgelsen en øget risiko for brystkræft hos kvinder, der tog østrogen plus progestogen. Observationsstudier har også rapporteret en øget risiko for østrogen/ progestogen kombinationsbehandling og en mindre øget risiko for østrogen alene terapi efter flere års brug. For begge fund steg den overskydende risiko med varigheden af brugen og syntes at vende tilbage til baseline i løbet af ca.fem år efter ophør af behandlingen (kun observationsstudierne har væsentlige data om risiko efter ophør). I disse undersøgelser var risikoen for brystkræft større og blev tydelig tidligere med østrogen/ progestogen kombinationsbehandling sammenlignet med østrogen alene terapi. Disse undersøgelser har imidlertid ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogener eller blandt forskellige østrogen/ progestogenkombinationer, doser eller indgivelsesveje.
i studiet af østrogen plus progestogen rapporterede 26% af kvinderne tidligere brug af østrogen alene og/eller østrogen/ progestogen kombinationshormonbehandling. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år under det kliniske forsøg var den samlede relative risiko for invasiv brystkræft 1,24 (95% konfidensinterval 1,01-1.54), og den samlede absolutte risiko var 41 mod 33 tilfælde pr.10.000 kvindeår for østrogen plus progestogen sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der rapporterede tidligere brug af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,86, og den absolutte risiko var 46 mod 25 tilfælde pr.10.000 kvindeår for østrogen plus progestogen sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen tidligere brug af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 mod 36 tilfælde pr.10.000 kvindeår for østrogen plus progestogen sammenlignet med placebo. Invasiv brystkræft var større og diagnosticeret på et mere avanceret stadium i østrogen plus progestogen-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer såsom histologisk subtype, klasse og hormonreceptorstatus var ikke forskellige mellem grupperne.
observationsundersøgelsen af millioner kvinder i Europa rapporterede en øget risiko for dødelighed på grund af brystkræft blandt nuværende brugere af østrogener alene eller østrogener plus progestogener sammenlignet med aldrig brugere, mens østrogen plus progestogenundervisningen af hvilket viste ingen effekt på brystkræftdødelighed med en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år.
brug af østrogen plus progestogen er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering. Alle kvinder bør foretage årlige brystundersøgelser og udføre månedlige bryst selvundersøgelser. Derudover bør mammografiundersøgelser planlægges baseret på patientens alder, risikofaktorer og tidligere mammogramresultater.
c. levertumor.
i sjældne tilfælde er der observeret godartede og i endnu sjældnere tilfælde ondartede levertumorer, der i isolerede tilfælde fører til livstruende intra-abdominal blødning efter brug af hormonelle stoffer som det, der er indeholdt i Climara. Hvis der opstår alvorlige øvre abdominale klager, leverforstørrelse eller tegn på intra-abdominal blødning, bør en levertumor indgå i de differentielle diagnostiske overvejelser.
demens.
i Estrogen alone Memory study for kvinders sundhedsinitiativ (luner) blev en population på 2.947 hysterektomiserede kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til 0,625 mg konjugerede østrogener eller placebo. I substudiet østrogen plus progestogen luner blev en population på 4.532 postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksiprogesteronacetat eller placebo.
i østrogen alene substudy, efter en gennemsnitlig opfølgning på 5.2 år blev 28 kvinder i østrogen alene-gruppen og 19 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for 0,625 mg konjugerede østrogener alene versus placebo var 1,49 (95% CI 0,83 til 2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for 0,625 mg konjugerede østrogener alene versus placebo var 37 versus 25 tilfælde pr.10.000 kvindeår.
i østrogen plus progestogenundervisningen, efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år, blev 40 kvinder i østrogen plus progestogengruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for østrogen plus progestogen versus placebo var 2,05 (95% CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for 0,625 mg konjugerede østrogener plus 2,5 mg medroksyprogesteronacetat versus placebo var 45 versus 22 tilfælde pr 10.000 kvinder-år.
da begge substudier blev udført hos kvinder i alderen 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder (se advarsler i boksen, se pkt.4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen til ældre).
galdeblære sygdom.
der er rapporteret om en 2 til 4 gange stigning i risikoen for galdeblæresygdom, der kræver operation hos postmenopausale kvinder, der får østrogener.
hypercalcæmi.
Østrogenadministration kan føre til svær hypercalcæmi hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser. Hvis der opstår hypercalcæmi, skal brugen af lægemidlet stoppes, og der træffes passende foranstaltninger for at reducere serumkalciumniveauet.
visuelle abnormiteter.
Retinal vaskulær trombose er rapporteret hos patienter, der får østrogener. Afbryd medicin i afventning af undersøgelse, hvis der pludselig er delvis eller fuldstændigt synstab eller en pludselig begyndelse af proptose, diplopi eller migræne. Hvis undersøgelsen afslører papillødem eller retinale vaskulære læsioner, skal østrogener seponeres.
generelle forholdsregler.
a. forhøjet blodtryk.
i et lille antal sagsrapporter er betydelige stigninger i blodtrykket tilskrevet idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort, randomiseret, placebokontrolleret klinisk studie blev der ikke set en generaliseret effekt af østrogenbehandling på blodtrykket. Men hvis der i individuelle tilfælde udvikles vedvarende, klinisk signifikant hypertension under brugen af HRT, kan det overvejes at trække HRT tilbage. Blodtrykket skal overvåges med regelmæssige intervaller under østrogenbrug.
b. hypertriglyceridæmi.
hos patienter med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med forhøjelser af plasmatriglycerider, der fører til pancreatitis og andre komplikationer.
C. hypothyroidisme.
Østrogenadministration fører til øgede niveauer af skjoldbruskkirtelbindende globulin (TBG). Patienter med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at fremstille mere skjoldbruskkirtelhormon og således opretholde frie T4-og T3-serumkoncentrationer i det normale interval. Patienter, der er afhængige af thyreoideahormonerstatningsterapi, som også får østrogener, kan kræve øgede doser af deres thyreoideaerstatningsterapi. Disse patienter skal have deres skjoldbruskkirtelfunktion overvåget for at opretholde deres frie thyreoideahormonniveauer i et acceptabelt interval.
d. væskeretention.
da østrogener kan forårsage en vis grad af væskeretention, berettiger patienter med tilstande, der kan påvirkes af denne faktor, såsom hjerte-eller nyresvigt, omhyggelig observation, når østrogener ordineres.
e. hypokalcæmi.
østrogener bør anvendes med forsigtighed hos personer med svær hypokalcæmi.
f. ovariecancer.
ovariecancer er mindre udbredt end brystkræft. En metaanalyse fra 52 epidemiologiske undersøgelser rapporterede, at den samlede risiko for at blive diagnosticeret med ovariecancer kun er lidt øget for brugere af østrogen og kombineret HRT sammenlignet med kvinder, der aldrig har brugt HRT (prospektive studier: RR 1,20, 95% CI 1,15-1,26; alle studier kombineret: RR 1,14, 95% CI 1,10-1,19). Hos kvinder, der i øjeblikket bruger HRT, blev risikoen for ovariecancer yderligere øget (RR 1, 43, 95% CI 1, 31-1, 56). For kvinder i alderen 50 Til 54 år, der tager 5 års HRT, resulterer dette i omkring 1 ekstra sag pr.2000 brugere. Hos kvinder i alderen 50 Til 54 år, der ikke tager HRT, vil omkring 2 kvinder i 2000 blive diagnosticeret med kræft i æggestokkene over en 5-årig periode.
disse foreninger blev ikke vist i det.
desuden er en effekt af eksponeringens varighed ikke konsekvent vist, men risikoen kan være mere relevant ved langvarig brug (flere år).
g. forværring af endometriose.
endometriose kan forværres ved administration af østrogenbehandling. Hvis dette sker, anbefales seponering af behandlingen.
h. forværring af andre tilstande.
østrogenbehandling kan forårsage forværring af astma, diabetes mellitus, epilepsi, migræne, porfyri, systemisk lupus erythematosus og hepatiske hæmangiomer og bør anvendes med forsigtighed til patienter med disse tilstande. Uterine myomer kan stige i størrelse under påvirkning af østrogener. Hvis dette observeres, skal behandlingen seponeres.
hos kvinder med arveligt angioødem kan eksogene østrogener inducere eller forværre symptomer på angioødem.
i. andre forhold og produktspecifikke forholdsregler.
hvis der er mistanke om et prolactinom, bør dette udelukkes, inden behandlingen påbegyndes.
hvis uregelmæssig blødning forekommer gentagne gange under brug af Climara, eller hvis blødningen i de behandlingsfrie uger er usædvanlig stor, er grundig differentiel diagnostisk afklaring vigtig.
Chloasma kan lejlighedsvis forekomme, især hos kvinder med en historie med chloasma gravidarum. Kvinder med tendens til chloasma bør undgå udsættelse for solen eller ultraviolet stråling, mens de tager HT.
hvis der gentagne gange er vedvarende hudirritationer (f. eks. vedvarende erytem eller kløe på applikationsstedet) selvom applikationsstedet regelmæssigt er blevet ændret som anvist i anvisningerne, bør man overveje at ophøre med transdermal behandling.
Kontaktsensibilisering er kendt for at forekomme ved alle topiske lægemiddelanvendelser. Selvom kontaktsensibilisering over for eventuelle komponenter i plasteret er ekstremt sjælden, skal patienter, der udvikler det, advares om, at der kan forekomme en alvorlig overfølsomhedsreaktion med efterfølgende eksponering for det forårsagende middel.
tæt medicinsk overvågning er nødvendig hos patienter med åreknuder, otosklerose, multipel sklerose, tetany, chorea minor, hjertesvigt, forstyrrelser i nyre-eller leverfunktion. Patienter med fibrocystisk sygdom i brysterne og patienter med førstegrads slægtninge, der har haft brystkræft, kræver også nøje overvågning og bør instrueres i selvundersøgelse af bryst. Det samme gælder for patienter med godartede tumorer i livmoderens glatte muskler, da størrelsen af sådanne tumorer kan øges under østrogenbehandling. Det anbefales ved langvarig brug fordelene skal afvejes mod risiciene for hver kvinde.
årsager til øjeblikkelig seponering.
forekomst for første gang af migrænehovedpine eller hyppigere forekomst af usædvanlig svær hovedpine, pludselige perceptuelle forstyrrelser (f. eks. forstyrrelser i synet eller hørelsen), første tegn på tromboflebitis eller tromboemboliske symptomer (f. eks. usædvanlige smerter i eller hævelse af benene, stikkende smerter ved vejrtrækning eller hoste uden nogen åbenbar grund), akut arteriel tromboemboli (f. eks. hjerteinfarkt, slagtilfælde), en følelse af smerte og trykken for brystet, ventende operationer (seks uger forinden), immobilisering (f.eks. efter ulykker), gulsot, hepatitis, kløe i hele kroppen, stigning i epileptiske anfald, signifikant stigning i blodtryk, graviditet.
anvendelse ved nedsat leverfunktion.
østrogener kan metaboliseres Dårligt hos patienter med nedsat leverfunktion. For patienter med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet, skal der udvises forsigtighed, og i tilfælde af gentagelse skal medicin seponeres.
anvendelse til ældre.
af det samlede antal forsøgspersoner i østrogen alene-substudiet i kvinders sundhedsinitiativ (hvis) undersøgelse var 46% (n = 4.943) 65 år og derover, mens 7,1% (n = 767) var 75 år og derover. Der var en højere relativ risiko (konjugerede østrogener (CE) vs placebo) for slagtilfælde hos kvinder under 75 år sammenlignet med kvinder 75 år og derover.
i østrogen alene understudiet af kvinders sundhedsinitiativ Memory Study (luner) blev et understudie af en befolkning på 2.947 hysterektomiserede kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til CE (0,625 mg) eller placebo. I østrogen alene-gruppen var den relative risiko (CE versus placebo) for sandsynlig demens efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år 1,49 (95% CI 0,83-2,66).
af det samlede antal forsøgspersoner i østrogen plus progestogenundervisningen i kvinders Sundhedsinitiativundersøgelse var 44% (n = 7.320) 65 år og derover, mens 6,6% (n = 1.095) var 75 år og derover. Der var en højere relativ risiko (CE/MPa vs placebo) for slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder over 75 år sammenlignet med kvinder under 75 år.
i østrogen plus progestogenundervisningen af luner blev en population på 4.532 postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til CE/MPA (0,625 mg/2,5 mg) eller placebo. I østrogen plus progestogengruppen var den relative risiko (CE/MPa versus placebo) for sandsynlig demens efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år 2,05 (95% CI 1,21-3,48).
ved at samle hændelserne hos kvinder, der fik CE eller CE/MPA sammenlignet med dem hos kvinder på placebo, var den samlede relative risiko for sandsynlig demens 1, 76 (95% CI 1, 19-2, 60). Da begge substudier blev udført hos kvinder i alderen 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder (se advarsler i boksen, se pkt.4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen, demens).
med hensyn til effekt i de godkendte indikationer har der ikke været tilstrækkeligt antal ældre patienter involveret i undersøgelser, der anvender østrogener til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på østrogener.
pædiatrisk anvendelse.
ingen data tilgængelige.
virkninger på laboratorieundersøgelser.
brugen af kønssteroider kan påvirke resultaterne af visse laboratorietests, herunder biokemiske parametre for lever -, skjoldbruskkirtel -, binyre-og nyrefunktion, plasmaniveauer af (bærer) proteiner, f. eks. kortikosteroidbindende globulin-og lipid / lipoproteinfraktioner, parametre for kulhydratmetabolisme og parametre for koagulation og fibrinolyse. Ændringer forbliver generelt inden for det normale laboratorieområde.