肝臓疾患における脂肪代謝および糖代謝

要約

肝臓は、特に脂肪代謝および糖代謝において、体内の主要な代謝器官である。 炭水化物および脂肪の無秩序はレバーのインシュリン抵抗性で起因できます。 代謝の不均衡は、生命を脅かす状態にさえつながる可能性があります。 したがって、肝臓の正常な代謝機能を維持することが不可欠である。 肝臓が病理学的状態にあると、肝臓代謝の恒常性が損なわれ、代謝障害がさらに肝臓疾患を悪化させる。 したがって、肝疾患と代謝障害との関係を決定することが不可欠である。 ここでは、肝疾患が脂肪代謝および糖代謝に密接に関連しているという多くの証拠をレビューします。 肝臓代謝の障害は異なる肝臓疾患によって引き起こされるが、代謝バランスの崩壊は肝臓の状態の変化によって決定される。 肝疾患と代謝変化との関係について論じ，代謝変化が肝疾患によってどのように調節されるかのプロセスを概説し，代謝変化が肝疾患の過程と予後に果たす役割について述べた。

1. はじめに

肝臓は体内で最大の臓器であり、主に炭水化物と脂質の代謝を調節します。 肝臓の新陳代謝の不均衡による炭水化物および脂肪の異常な新陳代謝はレバーのようなインシュリンの敏感なティッシュのインシュリン抵抗性で 肝臓の新陳代謝の不均衡は肝臓の機能障害を引き起こす病気に起因するかもしれません。 炭水化物と脂肪のいくつかの代謝産物は、生命を脅かす状態につながることさえあります。 結果として、肝臓の正常な代謝機能を維持することが不可欠である。

2. 肝臓における主要物質の代謝

2.1。 脂肪代謝

肝臓の重要な機能は脂質代謝である。 脂肪酸の脂質の取入口、エステル化、酸化および分泌はhepatocytesで起こります。 トリグリセリドは脂質新陳代謝のためのレバーに渡され、LDL（低密度のリポ蛋白質）の受容器およびLRP（LDLの受容器関連蛋白質）によって調整されるレバー細胞 過剰な炭水化物は、de novo脂肪酸合成経路と呼ばれるSREBP1、ChREBP、およびLXRなどの転写因子の調節下で肝臓内の脂質に変換することができます。

肝脂質代謝恒常性が損なわれると、トリグリセリド合成のアップレギュレーション、脂質液滴分解の減少、トリグリセリドとLDL（VLDL）分泌機能の障害により、肝細胞にトリグリセリドが病理学的に蓄積される。 肝脂質代謝恒常性の調節不全は、最終的には脂肪肝になります。 非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），肝線維症，肝硬変および肝癌への進行に関与するメカニズムはまだ不明である。 Ekstedt MとAngulo Pは、線維症がNAFLD患者の慢性肝疾患の発症に寄与していることを見出した。 肝線維症は肝星細胞（Ｈｓｃ）の過剰な活性化によるものであるが、このプロセスは脂質代謝によって調節される。 したがって、肝臓の健康な生物学的機能のためには、正常な脂質代謝恒常性を維持することが重要である。

2.2. 糖代謝

肝臓はまた、グルコースの形成および貯蔵を担う糖代謝において重要な役割を果たす。 食糧消費の後で、レバーのブドウ糖の新陳代謝はブドウ糖の統合からのブドウ糖の貯蔵への急速な変形で起因し、インシュリン、主調整装置によって インスリンは、肝臓グリコーゲンの合成を仲介するグリコーゲン合成酵素を活性化することによってグルコース貯蔵に寄与する。 インスリンの分泌が不十分な場合、肝グリコーゲンの合成が阻害される。 これは、1型糖尿病および正常な食事を有する患者における肝臓グリコーゲン合成によって説明され、これは健康な個人のそれのわずか1/3である。 インスリンの生物学的機能は、細胞内シグナル伝達経路の調整に依存している。 インスリンは、PDK1およびmtorc2と関連してグルコースの代謝を刺激するためにATPのリン酸化を仲介するIRTK（インスリン受容体チロシンキナーゼ）を活性化す インスリンはまた、グリコーゲン関連酵素をダウンレギュレートし、肝臓中のグルコースの産生を減少させるグリコーゲン合成酵素キナーゼを不活性化することができる。

2.3. 糖代謝と脂質代謝の関係

糖代謝は脂質代謝と密接に関連している。 インスリン抵抗性は、通常、肝臓脂肪症を伴う。 インスリン抵抗性が生じると、高インスリン血症の影響により脂肪分解が抑制され、脂質合成が増加する。 異常な脂質代謝、特に異所性脂質の蓄積は、インスリン抵抗性と密接に関連している。 Samuel VTは、肝臓の糖新生に対するインスリンの阻害効果が有意に減少することを見出した。 Diacylglycerolはインシュリン信号を損なうためにPKCを活動化できる脂肪分解のプロダクトです。 Raddatz Kは、肝臓の脂肪content有量が増加したが、インスリン抵抗性のレベルは、高脂肪供給Prkce（ジアシルグリセロール含量をアップレギュレートするために脂肪分解を促進するコア遺伝子）ノックアウトマウスで有意に減少したことを発見した。 肝臓における異所性脂質蓄積は、インスリン機能を調節する関連経路を活性化し、in vivoでのグルコース取り込みおよび肝グリコーゲン合成を減少させる。 異所性脂質の蓄積は、肝臓へのグルコースの輸送を増加させ、高脂血症を引き起こす可能性のあるde novo脂質合成を刺激する。 さらに、脂質の蓄積によって引き起こされる新陳代謝および炎症性環境で大食細胞は脂肪酸のエステル化を促進し、hyperlipidemiaを引き起こす白い脂肪組織で 大食細胞はまたレバーに脂肪酸の交通機関およびレバーのアセチルCoAの蓄積で起因する脂肪分解を調整できます。 アセチルCoAはgluconeogenesisとして知られているブドウ糖にグリセロールの変形を促進できるピルビン酸塩のcarboxylaseの強い活性剤です。＜4056＞＜9466＞肝臓が病的な状態にあると、肝臓の代謝恒常性が損なわれ、代謝障害がさらに肝疾患を悪化させます。 したがって、肝疾患と代謝障害との関係を決定することが不可欠である。

3. 主要な肝疾患

3.1. 肝性脂肪症

肝性脂肪症は、世界的に人間の健康に影響を与える主要な疾患の一つです。 NAFLD罹患率は約25％である。 肝細胞の損傷、炎症、および線維症が起こると、単純な肝脂肪症は、肝細胞癌（HCC）の発症の危険性が高い因子であるNASHに変換されます。 脂質代謝が異常である場合、細胞中の脂質組成のバランスが破壊される。 脂質の病理学的蓄積のために、脂質毒性の発症は細胞小器官の機能不全をもたらし、細胞機能不全および死に至る。 細胞におけるシグナル認識および形質導入は、正常な脂質代謝に依存する。 細胞膜および細胞質に存在する脂質は、細胞の挙動を調節するために細胞キナーゼによって直接修飾することができる。 トリグリセリドは脂質小滴の主成分であり、脂質小滴中のトリグリセリドの含有量が高いか低い場合、これは脂質代謝障害を引き起こす可能性があ パパジアンＲは，ジアシルグリセロールアシラーゼを抑制することによりトリグリセリドの合成が減少すると，肝脂肪症の減少にもかかわらず酸化ストレス，炎症，線維症および細胞損傷が悪化することを見出した。 ペリリピン5は脂質のしぶきのトリグリセリドの貯蔵を調整します。 ペリリピン5の表現がdownregulatedなら、これは脂質のしぶきが小さいが病理学の脂肪分解およびlipotoxicityをもたらします。 その結果、NAFLDからのNASHの開発を防ぐためにトリグリセリドが不活性の貯蔵モードで貯えられることは健康のために有利です。 Raichur Sによる研究は、nashのマウスモデルでセラミド含量の有意な増加が観察された興味深い現象を示した。 セラミドはスフィンゴ脂質の中間代謝産物であり、炎症促進因子の高発現によってアップレギュレートすることができる。 セラミドは、TNF-αと相互作用することにより、炎症の促進による肝脂肪症のNASHへの進行を促進することができる。 セラミドの発現がダウンレギュレートされると、nashモデルにおける脂肪肝、細胞損傷、インスリン抵抗性などの合併症を軽減することができる。

リポ毒性は、炎症機構、小胞体ストレス、活性酸素種（ROS）の調節下にある細胞に有害であるだけでなく、オルガネラの生物学的機能にも影響を与えます。 影響を受ける最も重要な細胞小器官は、ミトコンドリアおよび小胞体である。 研究は、非アルコール性脂肪肝モデルにおける肝臓のオートファジーのレベルを増加させることは、偏光および損傷したミトコンドリアを排除すること このプロセスはMITOCHONDRIAL ATPの総合酵素の逆機能によって引き起こされる遊離基のATPの消費そして生産を減らします。 対照的に、ミトコンドリアのオートファジーが抑制されると、重度の肝臓ミトコンドリア損傷および肝臓脂肪症が発症する。 したがって、ミトコンドリアのオートファジーは、肝脂肪症の減少およびNAFLDのNASHへの進行の阻害に重要な役割を果たしている。 ミトコンドリアのオートファジーに加えて、肝臓脂肪症はまた、ミトコンドリアの動態の変化を引き起こす可能性があります。 余分な脂肪質の蓄積はmitochondrial損傷を直接もたらすことができます。 中川Ｈは，肝脂肪症からのＮＡＳＨの発症に小胞体ストレスが重要な役割を果たすことを見出した。 マウスで小胞体ストレスのレベルが改善されたとき、明らかなNASH特性は、バルーン変性、炎症性浸潤、およびブリッジ”ネット”線維症などの肝細胞に登場した。 肝脂肪症がNASHに進行したとき、それはすぐに肝腺腫に発展し、最終的にはHCCにつながることができます。＜4056＞＜9466＞nashの病因には、脂質毒性に加えて、グルコース代謝障害による「グルコース毒性」が関与しています。 過剰な炭水化物は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、SCD-1、および脂肪酸シンターゼによって調節される脂肪合成経路を活性化し、肝脂肪症を悪化させる。 フルクトースはCD36の発現を増加させることができ、脂質合成を促進するためにChREBPなどのde novo脂質合成関連タンパク質と関連している。 過剰なグルコースおよびフルクトースは、ChREBPおよびSrebp1Cの発現を直接調節することができる。 さらに、フルクトースはまた脂質の蓄積を促進するために下流の脂肪質の統合の遺伝子を改良できます。 Ｓｏｆｔｉｃｓはマウスの肝脂肪症がフルクトース代謝の阻害後に悪化することを確認した。 肝脂肪症の発生率はフルクトース代謝障害を有するヒトでも有意に増加した。

3.2. 肝線維症

ほとんどの慢性肝損傷は、Hscの活性化と密接に関連する肝線維症に進化する可能性があります。 Ｈｓｃが活性化されるプロセスは、ビタミンＡ脂質小滴中の静的状態から促進された繊維状態へのＨｓｃの変換を含む。 促進された線維状態のＨｓｃは、筋線維芽細胞に分化転換し、肝線維化の原因となる余分なＥＣＭ（細胞外マトリックス）を産生することができる。 このプロセスでは、細胞内ビタミンAが失われます。 肝線維症は、肝関連合併症および特定の肝疾患の有効な指標である。 肝疾患は、ビタミンaの恒常性が損なわれ、最終的にビタミンA欠乏症につながる可能性があります。 脂肪分解は、細胞外マトリックスの分泌を促進し、肝線維症のプロセスを加速することができるHscの活性化を刺激することができる。 長期的には肝脂肪症は肝線維症に発展する可能性がある。 コレステロールはlipometabolismおよびglycometabolismだけでなく、調整できるが、またHSCsの活発化を調整するlxr（レバー Xの受容器）の確認された内生活性剤です。 コレステロールの通風管の低下に加えて、LXRはレバー線維症の進行を防ぎます。 Beaven,S.W et al. Ｌｘｒ ΑおよびＬｘｒ Βを欠くマウスは、肝線維症を発症しやすいことが分かった。 脂質のしぶき準蛋白質RAB18がビタミンおよびコレステロールの新陳代謝の重要な役割を担うことが証明されました。 脂質代謝障害は、ＰＰＡＲのダウンレギュレーションおよび／またはＰＰＡＲの機能不全をもたらし得る。 ＰＰＡＲは、Ｈｓｃ活性化のプロセスを逆転させ、ｈｓｃによって分泌される線維原性サイトカインの発現をダウンレギュレートすることによって肝線維症の発症を防 研究は、PPARの阻害が肝線維症に罹患するリスクを増加させ、PPARの活性化が肝損傷および肝線維症を減少させることができることを示している。 NAFLDではBMP6（骨形態形成タンパク質）の発現がアップレギュレートされているが、他の肝疾患ではアップレギュレートされていないことは奇妙である。 In vitroでの研究では、BMP6はHscの活性を阻害し、線維性遺伝子の発現を減少させることが見出される。 脂質代謝とBMP6活性化との間には関連性があるはずであるが、具体的なメカニズムは明らかではない。 大食細胞は大食細胞の枯渇の後でレバー線維症の明らかな改善があるのでレバー線維症の進行の重要な役割を担います。 代謝障害の間、CCL2およびMCP-1は、食細胞、Kupffer細胞、および単球によって誘導されるマクロファージなどの線維芽細胞関連マクロファージを活性化し、代謝性炎症 細胞動員のこのプロセスは、肝臓における慢性炎症反応を悪化させる。 単核細胞は、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦのような線維性因子を分泌することができる。 これらの線維性因子は、単球誘導マクロファージをアップレギュレートするだけでなく、筋線維芽細胞へのHscの分化を促進する。 上記のプロセスは、慢性炎症によって引き起こされる肝線維症における細胞外マトリックス、特にコラーゲンの主な供給源である。 ＩＬ−１およびＴＮＦ経路は、単核細胞によって調節されるＨｓｃの生存時間を延長することができる。 Kazankov Kは、肝脂肪症を有する300人以上の患者におけるマクロファージマーカーを分析した。 彼は、マクロファージ活性化のレベルが肝線維症および疾患の程度と密接に関連していることを見出した。 脂質代謝はまた、マクロファージの活性化に関与する。 アディポサイトカインは、NAFLDから肝硬変への進行に複数の役割を果たす。 レプチンは肝線維症を促進するが，アディポネクチンは肝線維症の進行を妨げる。 レプチンは、aSMA、1型コラーゲン、およびTgf Βの発現をアップレギュレートすることができる。 肝線維症と密接に関連するハリネズミ経路は、脂質によって調節される。 ハリネズミ経路は、増殖筋線維芽細胞にそれを変換するためにHscを活性化することができます。 NAFLDが病理学的特徴が肝線維症であるNASHに進行すると、ハリネズミの発現が有意にアップレギュレートされる。 ハリネズミシグナル伝達経路は、脂質合成および糖利用にも関与している。 Guy CDは、ハリネズミのシグナル伝達経路が抑制されると、肝臓における筋肉線維芽細胞の蓄積を減少させることができることを見出した。

3.3. 肝細胞癌

HCCの主な危険因子はHBVおよびHCV感染であるが、効果的なB型肝炎ワクチンおよび抗HCV薬の開発により、ウイルス感染によるHCCは毎年減少している。 ＨＣＣの高リスク因子である肥満が注目されている。 脂質代謝が妨げられると、脂質合成と脂質分解のバランスが崩れます。 リポ蛋白質の統合およびlipophagyの減少は慢性のレバー傷害を引き起こすかもしれないlipotoxicityで起因できます。 リポトキシンはＨＣＣに対するＮＡＳＨの発症の重要なメカニズムの一つである。 その結果，ＩＩ型糖尿病，肥満，メタボリックシンドロームなどの代謝関連因子がＨＣＣの危険因子となっている。 科学者たちは、代謝障害とHCCにますます注意を払っています。 腹部の肥満の人々にHCCの高いリスクがあります。 内臓脂肪はＨＣＣの再発を予測する上で非常に重要である。 異常な脂質代謝によって引き起こされる脂質蓄積は、脂肪組織のリモデリングをもたらす可能性がある。 再構成された脂肪組織では、脂肪細胞の分化が活性化され、血管新生が現れ、これはHCCの発生に好ましい微小環境を提供する。 それだけでなく、脂質代謝の異常は、レプチンの減少およびアディポネクチンの増加を特徴とするアディポカインの無秩序な分泌につながる可能性 レプチンは、肝線維症の発症を促進するだけでなく、JAK/STAT経路およびERK経路を活性化することによってHCCの発症を促進することができる。 アップレギュレートされたレプチンは、Tgf Βによって媒介される抗アポトーシス経路を抑制することにより、腫瘍組織のアポトーシスを阻害するこ レプチンは、腫瘍細胞の増殖を促進する役割を果たす。 さらに、レプチンはまた、腫瘍増殖のための微小環境を提供することができる。 アディポネクチンの生物学的機能はレプチンとは反対です。 アディポネクチンは、AMPKシグナル伝達経路およびmTORシグナル伝達経路を調節することにより、腫瘍細胞の増殖を阻害することができる。 Jiang CMは、低アディポネクチンがHCCの発生と密接に関連していることを見出しました。 より多くのサイトカインを秘密にする老化性脂肪細胞は、肥満に関連する慢性炎症を悪化させる可能性がある。 上記のsaspと呼ばれるプロセスは、HCCの開発を促進することができます。 ＳＡＳＰプロセスが抑制されると，ＨＣＣの発生率は有意に減少する。 肝代謝疾患、肝線維症、実質細胞の死、および異常な肝実質細胞の増殖を監視する欠如によって引き起こされる慢性炎症は、HCCの主な危険因子である。 Park EJは肥満と肝臓癌との相関に関する研究を行い、脂質代謝異常とHCCの発症との間に関係があることを確認しました。 著者らは、高脂肪食を有する雄マウスがHCCを発症する可能性が高いことを見出した。 これは、ＴＮＦおよびＩＬ−６を分泌してＳＴＡＴ３を活性化することができるｈｓｃおよび肝細胞の活性化に関連している可能性がある。 STAT3は重要な腫瘍転写因子であり、肝臓癌の発生を促進することができる。 炎症誘導の理論に加えて、一部の学者は、NASHのHCCへの進行は、TNFR1によって活性化されるTNFシグナルによって引き起こされると信じている。 肝細胞および肝細胞癌前駆細胞におけるＴＮＦＲ１シグナルは、細胞増殖を媒介するＮＦ−κ Ｂシグナル伝達経路を活性化するためにＩｋｋ Βによって上方制御され 中川Hは、TNFR1シグナルの阻害は、NAFLDのNASHへの進行を防止するだけでなく、HCCの発生率を減少させることを見出した。 異常な脂質代謝では、Β-酸化およびω-酸化をアップレギュレートすることによってROSの産生が増加する。 酸化ストレスはゲノムを損傷し、ミトコンドリアの負担を悪化させる可能性があります。 損傷した肝細胞はまた、細胞の生存およびストレスに関連するJNK経路を活性化することができる。 脂質の代謝障害はまた、腫瘍の再発において重要な役割を果たしている。 前向き研究では、異常な脂質代謝によって引き起こされる過剰なROSは、肝癌手術後の再発のリスクを高めることができることがわかりました。

脂質代謝のほかに、HCCの発生はグルコース代謝と密接に関連している。 Weng C JおよびLi C et al. 糖尿病患者におけるIGF-1（インスリン成長因子1）およびHba1C（グリコシル化ヘモグロビンA1C）のフォローアップ分析を実施し、血糖および高インスリン血症がHCCの発生率に有意に関連していることを見出した。 効果的な血糖コントロールは、慢性肝疾患の程度を低下させ、HCCの発生率を低下させることができる。 高インスリン血症は、Hscを活性化し、血管新生を促進することにより、肝線維症の発症を促進することができる。 連続的なhyperinsulinemiaはhepatocytesおよびangiogenesisの拡散を促進できるIGFのシグナル伝達の軸線の調整によって肝臓癌の開発を促進できます。 UpregulatedインシュリンおよびIGFはインシュリンの受容器に結合し、IGFRの相互作用の下で腫瘍の形成を促進できます。 これは、Ｐ１ ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＭＡＰＫ経路に関連している可能性がある。 増加した血糖およびインスリンは、IGF-1のレベルおよびその生物学的利用能を増加させる。 活性化されたIGF-1は、腫瘍細胞における受容体媒介性アポトーシス経路を阻害し、それらの増殖を促進することができる。 高血糖およびインスリン抵抗性は、炎症誘発因子TNF-αおよびIL-6の発現を増加させ、慢性炎症を引き起こす可能性がある。 高血糖はROSの蓄積を誘発する可能性があります。 過剰なROSはDNAと結合することができ、HCCの発生につながります。

3.4. 急性肝不全

急性肝不全は、大量の肝細胞壊死を特徴とする。 急性肝障害は、多くの場合、代謝障害、アシドーシス、および敗血症を伴っています。 これらの合併症は、低血糖、低カリウム血症、乳酸アシドーシス、および高アンモニア血症につながる可能性があります。 代謝産物の異常なレベルは昏睡を引き起こすことができます。 代謝機能障害は、急性肝不全の悪化における重要な要因である。 リポタンパク質代謝の異常は、急性肝不全によって引き起こされ、細胞膜上のコレステロールの含有量を増加させる。 このプロセスは、細胞の変形能を低下させることができる。 これは、細胞が異常な脂質代謝を有する人々の損傷に対してより脆弱である理由である。 リソソームリパーゼは、トリグリセリドとコレステロールを加水分解することができる重要な酵素である。 この酵素は、脂質を遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸に分解するために不可欠である。 この酵素が抑制されると、脂質が肝臓に沈着し、最終的に急性肝不全になる可能性があります。 リソソームリパーゼを欠く疾患はウォルマン病（リソソーム酸リパーゼ欠乏症）と呼ばれる。 異常な糖代謝はまた、急性肝不全を誘発する。 肝フルクトース1-リン酸アルドラーゼが不足している場合、フルクトースを食べると急性肝不全につながる可能性があります。 急性肝不全は、ATP枯渇とATP産生障害をもたらすミトコンドリア構造タンパク質とDNAの変化をもたらすOS（酸化ストレス）をもたらすことができます。 ROSの過剰蓄積は、ミトコンドリアの不活性化、OSの悪化、および肝損傷の原因であるミトコンドリアのJNKタンパク質のシフトを誘導することができ 主要な肝切除後に肝臓に一過性の脂質蓄積がある。 したがって、肝切除後の急性肝不全は、しばしば脂質代謝障害を伴う。 Ekaterina Kachayloは、肝臓の脂質代謝を改善することで、肝臓の脂質蓄積を減少させることによって、肝切除後の肝不全を減少させることができることを見出した。 急性肝不全における代謝障害の矯正は、患者の予後を改善するための鍵である。 異常な生化学的指標の適時の補正は、代謝障害の身体への影響を軽減することができる。

4. 結論

肝臓は重要な代謝器官である。 肝臓の異常は代謝恒常性に影響を及ぼし、代謝産物は罹患した肝臓において保護的または悪化する役割を果たすことができる。 肝臓と代謝との複雑な関係を考慮すると、標的代謝療法を用いた特定の肝疾患の治療には大きな可能性がある。 この処置は病気を遅らせるか、また更に治すと期待され、かなりの臨床価値があります。

利益相反

著者は利益相反を宣言していません。

著者の貢献

Hao-ran DingとJing-lin Wangは、この作品に実質的、直接的、知的な貢献をしてきました。 同時に、Hao-zhen RenとShiao-lei Shiは、研究の設計、原稿の起草と執筆、および提出の承認に参加しました。 この作品には、Hao-ran DingとJing-lin Wangが同様に貢献しました。

謝辞

著者は、中国南京市の南京大学医学部付属鼓楼病院肝胆道外科のスタッフによる技術支援を認めたいと考えています。