Diskussion
den nuværende undersøgelse evaluerede prospektivt et betydeligt antal samfundsmæssige‐Boligpatienter med kognitiv tilbagegang, der tildeles tre forskellige behandlingsgrupper: aniracetam monoterapi, ChEIs monoterapi og kombineret behandling med en ChEI og en nootropisk forbindelse. Direkte sammenligninger er også blevet udført blandt behandlingsgrupper med hensyn til patienters kort‐ og langsigtede præstationer i enkle og let administrerede neuropsykologiske skalaer såsom MMSE, FRSSD, GDS og NPI. I betragtning af de i øjeblikket begrænsede terapeutiske muligheder for demens, vores fund underbygger den almindeligt accepterede opfattelse af, at behandling af kognitive lidelser udgør et udfordrende undersøgelsesområde, da data, der understøtter den kliniske overlegenhed af en bestemt lægemiddelkategori, er ret heterogene og modstridende.
i vores kohorte viste patienter behandlet med ChEIs interessant en signifikant forringelse af deres MMSE-ydeevne efter 12 måneders behandling. Man kan antage, at denne ugunstige virkning muligvis kan tilskrives den øgede sværhedsgrad af kognitiv svækkelse ved baseline hos disse patienter, da de fleste Chei ‘ er er klinisk indiceret til mild til moderat demens (med undtagelse af donepesil og NMDA‐receptorantagonist memantin). Men da vi fokuserede på undergruppen af patienter med 15 MMSE MMSE 25, nemlig patienter med mild til moderat sværhedsgrad af kognitiv svækkelse, observerede vi igen, at patienter behandlet med ChEIs viste en signifikant dårligere 12‐måneders MMSE‐præstation sammenlignet med baseline.
siden introduktionen af den første ChEI (tacrine) i 1994 betragter de fleste klinikere og patienter de kolinerge lægemidler (donepesil, rivastigmin, galantamin) som den første linje farmakoterapi til mild til moderat AD. Disse lægemidler har lidt forskellige farmakologiske egenskaber, men de virker alle ved at hæmme nedbrydningen af intrasynaptisk acetylocholin, en afgørende neurotransmitter forbundet med hukommelse, ved at blokere acetylcholinesterase eller butyrylocholinesterase i de synaptiske kløfter . På trods af de små variationer i virkemåden for de tre ChEIs er der ingen overbevisende beviser for nogen klinisk meningsfulde forskelle mellem dem med hensyn til effektivitet . Disse lægemidler har bevist deres effektivitet til at modificere de kliniske manifestationer af mild til moderat AD og har vist sig at forsinke global kognitiv svækkelse og tab af ADL forbundet med AD i mindst 6 måneder . Et stort antal internationale veldesignede (multicenter, randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblinde) undersøgelser har etableret ChEIs ‘ rolle som første linje symptomatisk behandling for patienter med AD og andre former for demens, såsom vaskulær og blandet demens. Dette er grunden til, at vores fund vedrørende forværring af MMSE hos patienter behandlet med ChEIs bestemt skal ses og fortolkes med forsigtighed. En mulig forklaring på disse fund kan være det faktum, at vi brugte et moderat følsomt og ret rå neuropsykologisk værktøj til kognitiv vurdering (MMSE), som måske ikke med absolut pålidelighed afspejler den reelle kognitive status hos undersøgte patienter. På den anden side, vores afdeling har en langvarig betydelig klinisk erfaring med denne skala og har konsekvent fundet det at korrelere godt med kognitive resultater hos patienter med demens, og vigtigst af alt med udviklingen af deres kognitive præstationer over tid. Ikke desto mindre er der stadig mulighed for, at MMSE muligvis ikke er i stand til tilstrækkeligt at afspejle alle klinisk relevante kognitive domæner i vores studiepopulation. Den forværrede effekt af ChEIs observeret i vores undersøgelse var baseret på en enkelt kognitiv skala med moderat følsomhed og bør ikke fortolkes som en samlet forværring af alle patienters kognitive domæner. Desuden kan en vis grad af yderligere kognitiv forringelse observeres uanset symptomatisk behandling, og det er derfor svært at etablere en årsagssammenhæng. På den anden side er der stadig nogle bekymringer med hensyn til brugen af ChEIs i daglig klinisk praksis, som hovedsageligt er relateret til deres langsigtede kliniske effektivitet , deres omkostningseffektivitet med hensyn til sundhedsøkonomi og deres sikkerhedsprofil , især hos ældre demente patienter med alvorlig comorbiditet og polyfarmaci (frygt for farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner) . Det endelige afgørende svar på, om ChEIs udgør en omkostningseffektiv behandling for patienter med AD (som angivet ved flere anmeldelser og metaanalyser) kan kun gives ved yderligere store undersøgelser, der undersøger både økonomiske data og parametre for klinisk effekt.
for så vidt angår aniracetam præsenterede patienter behandlet med dette middel en tilstrækkelig vedligeholdelse af deres samlede neuropsykologiske parametre efter 6 og 12 måneder. De præsenterede også en signifikant forbedret følelsesmæssig profil efter 3 måneder (vurderet af GDS), som dog ikke blev opretholdt efter 6 og 12 måneder. En mulig årsag til denne manglende betydning efter 12 måneder kan være det relativt lille antal patienter behandlet med aniracetam, hvorfor der kræves yderligere undersøgelser hos større antal demente patienter. Det faktum, at vi fandt forskelle i GDS, men ikke i NPI, indikerer, at aniracetam kan give en humørforbedrende fordel, mens vi ikke fandt noget bevis for at understøtte dens rolle i at lindre andre aspekter af demenspsykopatologi såsom apati, agitation og angst. Et andet interessant fund i vores undersøgelse var den bedre 6-måneders MMSE-ydeevne observeret hos Aniracetam-behandlede patienter sammenlignet med patienter behandlet med ChEIs inden for underpopulationen af patienter med 15-liters MMSE-25. I modsætning til disse fund, i en tidligere undersøgelse foretaget af Tsolaki et al., sammenligning af nootropics med ChEIs, blev det foreslået, at for patienter med mild demens udførte ChEIs bedre end nootropics med hensyn til kognitiv præstation . I den samme undersøgelse viste nootropics sig imidlertid bedre end ChEIs ved moderat demens efter 12 måneder, mens der ikke blev observeret signifikante forskelle i den samlede studiepopulation og hos patienter med svær demens . Disse resultater bekræfter resultaterne af denne undersøgelse vedrørende sammenlignelige langtidsvirkninger mellem aniracetam og ChEIs, især for patienter med mild til moderat kognitiv svækkelse.
Aniracetam er blevet klinisk evalueret for dets kognitionsforbedrende virkninger hos patienter med kognitive lidelser med temmelig opmuntrende resultater . Resultater fra forsøg med ældre patienter med mild til moderat demens af typen Alsheimer antyder, at aniracetam kan være til klinisk fordel, med yderligere forsøg, der kræves for at bekræfte dets effektivitetsprofil og for at definere mere præcist de patienter, der mest sandsynligt reagerer på behandling med nootropics . Aniracetam i dosis 1500 mg / dag udviser en fremragende tolerabilitetsprofil og har vist sig at være mere effektiv end placebo og klinisk bedre end piracetam . Desuden synes aniracetam baseret på foreløbige beviser i behandlingen af patienter med demens af cerebrovaskulær oprindelse også at være en lovende terapeutisk mulighed i vaskulær demens .
dens pleiotropiske virkningsmekanisme, der fremmer synaptogenese, neurobeskyttelse og forbedret synaptisk plasticitet, kan være delvist ansvarlig for både dets kognitive og antidepressive handlinger. Aniracetam er en pyrrolidinonholdig nootropisk forbindelse, der opfører sig som en dobbelt allosterisk positiv modulator af AMPA‐følsomme og metabotrope glutamatreceptorer i en række systemer, herunder intakt hjernevæv og dyrkede neuroner . Den eksperimentelt observerede potentiering af glutamatergisk aktivitet med aniracetam giver den molekylære forklaring på den kliniske effekt af nootropiske midler som kognitionsforstærkere . Ud over direkte forbedring af glutamatergisk synaptisk transmission aktiverer aniracetam de nikotinreceptorer af acetylocholin i hjerneneuroner og gendanner delvist den mangelfulde kolinerge neurotransmission, der udgør den grundlæggende funktionelle defekt i AD . Eksperimentelle undersøgelser hos rotter har afsløret yderligere neurobiologiske virkninger af aniracetam , såsom en indirekte forøgelse af dopaminerg neurotransmission gennem dens kolinerge aktivitet, en øget ekspression af neurotrofiske og neurobeskyttende faktorer såsom BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor) og en forbedret synaptisk transmission . Det eksperimentelle fund af øgede BDNF-niveauer efter eksponering for aniracetam kan danne det videnskabelige grundlag for den signifikante antidepressive virkning af aniracetam, der også blev manifesteret i denne undersøgelse. På nuværende tidspunkt er der relativt knappe kliniske data vedrørende de potentielle hukommelsesstabiliserende virkninger af aniracetam hos patienter med demens og MCI. På den anden side giver nylige opdagelser i adfærdsfarmakologi nye indikationer for aniracetam til behandling af forskellige CNS-lidelser, herunder impulsivitet, frygt og angst, depression, posttraumatisk stresslidelse, søvnforstyrrelser og kardiovagale abnormiteter . Langt flere kliniske forsøg er absolut nødvendige for at validere disse nye lovende indikationer.
vedrørende den kombinerede behandling observerede vi et markant fald i patienternes MMSE-og FRSSD-parametre efter 6 og 12 måneder. Men da vi begrænsede vores Analyse til patienter med mild til moderat demens, forsvandt denne slående forskel, hvilket indikerer, at denne paradoksale langsigtede forringelse muligvis var påvirket af den dårlige indledende kognitive tilstand hos patienter. Interessant nok synes kombinationen af ChEIs med et nootropisk middel at påvirke positivt langsigtede resultater hos patienter med relativt mild til moderat demens, og dette fund kan have vigtige kliniske implikationer.
i denne undersøgelse valgte vi ikke at bruge et forudspecificeret interval af MMSE som et inklusionskriterium, fordi vi havde til formål at evaluere patienter i flere stadier af kognitiv svækkelse, der behandles enten med ChEIs eller med aniracetam eller med kombinationen. Som et resultat inkluderede vi i vores Analyse både alvorligt og mildt til moderat nedsatte patienter. Men når det gjaldt direkte sammenligninger mellem behandlingsgrupper med hensyn til kort‐og langvarig klinisk effekt, valgte vi en repræsentativ underpopulation af vores kohorte, bestående af 151 demente patienter med 15 MMSE MMSE 25, som hovedsageligt var konsistente af mildt til moderat påvirkede patienter. Vores fund vedrørende de positive resultater af Aniracetam-behandlede patienter sammenlignet med ChEIs og kombineret behandling efter 6 og 12 måneder vedrører patienter inden for det specifikke MMSE-interval og kan ikke ekstrapoleres til mere alvorligt kompromitterede patienter. Desuden kan det ikke udelukkes, at bevarelsen af kognitiv funktion observeret med aniracetam kan være delvist medieret af dets potentielle psykotrope eller antidepressive virkninger.
vores undersøgelse har flere begrænsninger, der er forbundet med dens åbne karakter. Først og fremmest var det ikke placebokontrolleret, hvilket introducerede en bias relateret til gruppen uden behandling. Disse patienter var aldrig blevet behandlet for demens (uvillige til at gøre det) eller havde besluttet selv at afbryde behandlingen mindst 2 år før tilmelding. Da disse patienter havde en gennemsnitlig MMSE-score på 13.7, nemlig avanceret kognitiv svækkelse, blev det betragtet som relativt uetisk at give dem et placebo-middel. På den anden side var det nyttigt at have dem som en kontrolarm i vores undersøgelse for at bekræfte, at hvis patienter med AD efterlades uden hjælp i kampen mod demens, er det meget sandsynligt, at de forværres i både kognitive og funktionelle parametre inden for et år, understreger behovet for tidlig understøttende behandling af enhver type. Desuden måtte vi udelukke syv emner fra analysen, som ikke kunne klassificeres korrekt i en bestemt behandlingsgruppe, da de skiftede terapi på et mellemliggende tidspunkt for opfølgning. I betragtning af at disse patienter var velafbalancerede med hensyn til deres baseline-egenskaber (sammenlignelig demografi, type kognitiv svækkelse, sværhedsgrad af demens), årsager til skift og indledende regime, forventedes deres fjernelse fra analysen ikke at have betydelig indflydelse på resultaterne af vores undersøgelse. Derudover kunne vi have brugt et mere omfattende batteri af neuropsykologiske værktøjer til evaluering af patienter. Vi valgte i stedet fire enkle, let at udføre, og repræsentative skalaer, drevet af særegenhederne hos den græske demente befolkning og vores kliniske neuropsykologers evne til at administrere de specifikke skalaer hurtigt, og med betydelig nøjagtighed og reproducerbarhed. Det relativt lille antal patienter, der er tildelt hver behandlingsgruppe, er også en yderligere begrænsning. På trods af de eksisterende metodologiske begrænsninger mener vi, at vores undersøgelse afslører nogle tendenser, der kan have vigtige kliniske implikationer, hvis de bekræftes af yderligere store undersøgelser. På trods af rigdom af eksperimentelle beviser vedrørende aniracetams neurobiologiske handlinger er de kliniske undersøgelser, der undersøger dets terapeutiske potentiale, begrænsede. Den nuværende undersøgelse forsøger at bygge bro—til en vis grad-det eksisterende hul i videnskabelig litteratur og give stimulansen til yderligere forskere til at teste med potentielle bedre designede undersøgelser de potentielle virkninger af aniracetam hos et stort antal patienter med demens.
i betragtning af den åbne karakter af vores undersøgelse er forsigtighed berettiget til en omhyggelig fortolkning af vores fund, og der kan ikke drages sikre konklusioner. Baseret på vores foreløbige fund konkluderer vi imidlertid, at aniracetam, et nootropisk middel med en AMPA‐potentierende og neuroprotektiv virkningsmekanisme, bør testes i yderligere kliniske undersøgelser for at bevise, om det endelig fortjener noget sted i det terapeutiske armamentarium mod kognitive lidelser. Dens sikkerhedsprofil synes lovende; dens effektivitet skal stadig bestemmes.