denne artikel gennemgår det videnskabelige bevis, der er indsamlet i de 50 års eksistens af dimenhydrinat på det farmaceutiske marked, om dets effektivitet og sikkerhed som en behandling af symptomerne på bevægelsessyge, svimmelhed og opkastning i den postoperative periode.
bevægelsessyge er en forbigående lidelse forårsaget af bevægelser, der normalt genereres af forskellige transportmidler (skib, bil, fly). Det kaldes også bevægelsessyge. Dets årsag er en dårlig integration i centralnervesystemet af de afferenser, der modtages af de tre strukturer, der er involveret i rumlig orientering (labyrint, øje og proprioceptivt system). Det kan produceres ved individuel opfattelse af ændringer i lineære og vinkelaccelerationsbevægelser såvel som ved individuelle stimuli uden behov for miljøændringer1. Under normale forhold har organismen en stor kapacitet til rumlig orientering: emnet er i stand til at lære nye referencer og indarbejde dem i nervesystemet. Den dårlige integration af rumlige afferences forårsager et stort frieri af vegetative manifestationer, hvis mest karakteristiske er kvalme, med eller uden opkastning. Bleghed i ansigtet og kold sved er også meget almindeligt såvel som hypotension, mydriasis og spyt hypersekretion i starten efterfulgt af hyposiali1. Dets udseende afhænger af hver persons følsomhed, og der er stor interindividuel variabilitet. Således påvirkes børn under to år sjældent, mens følsomheden stiger hurtigt med alderen og når det maksimale mellem fire og ti år og gradvist falder derefter. Uanset alder er kvinder mere modtagelige end mænd. 2
forebyggelse af køresyge
ikke-farmakologiske foranstaltninger og lægemiddeladministration anbefales til forebyggelse af køresyge. Blandt de første er ikke at rejse på tom mave, undgå mad, der er rig på lipider, søge en udvidet position, mindske hovedets bevægelser så meget som muligt, se i kørselsretningen og afstå fra at læse under rejsen. Farmakologisk behandling er symptomatisk. Generelt søges histaminerge (anti-H1), dopaminerge (anti-D2) og kolinerge (anti-M)neuronale systemblokerende virkninger.1
Vertigo består af en illusion af bevægelse, som normalt roterer. Dets udseende indikerer en ensidig dysfunktion i det vestibulære system, som kan være perifert (vestibulær labyrint i det indre øre og vestibulær nerve) eller central (vestibulære kerner i hjernestammen og dens forbindelser med lillehjernen og temporal lap). Symptomatisk behandling af svimmelhed inkluderer administration af neuroleptika, såsom sulpirid eller thiethylperasin, eller H1-antihistaminer, såsom dimenhydrinat, diphenhydramin eller meclisin3.
dimenhydrinat er en histamin H1-receptorantagonist, der er blevet markedsført i Spanien siden 1952. Formålet med denne undersøgelse er at analysere de undersøgelser, der giver bevis for den kliniske effekt af dimenhydrinat i profylakse og behandling af bevægelsessyge, behandling af svimmelhed og i profylakse af postoperativ emesis.
farmakologi af dimenhydrinat
dimenhydrinat er en histamin H1-receptorantagonist sammensat af en kombination af diphenhydramin og 8-chlortheophyllin. Virkningerne af dimenhydrinat synes at skyldes tilstedeværelsen af diphenhydramin i det molekylære kompleks4. Dimenhydrinat har en depressiv, antikolinerg, antiemetisk, antihistamin-og lokalbedøvende virkning på centralnervesystemet. Selvom dets virkningsmekanisme ikke er fuldt kendt, vil dets antikolinerge aktivitet sandsynligvis spille en vigtig rolle i dets anticinetotiske virkning.5 Det er kendt, at nogle antihistaminer reducerer vestibulær stimulering og deprimerer labyrintisk funktion.6 Det er dog muligt, at det også involverede en handling antihistamin central, og i denne forstand er det blevet foreslået recientemente7 at bevægelsen, der forårsager bevægelsessyge, ville være en stimulus, der er i stand til at aktivere det histaminerge system i hypothalamus med den deraf følgende stimulering af H1-receptorer i opkastningscentret i hjernestammen. H1 antihistaminer ville være i stand til at forhindre køresyge ved at blokere H1 receptorer placeret i midten af opkastning.
dimenhydrinat absorberes bredt og hurtigt efter oral administration. Tmaks er 2 timer, selvom den antiemetiske virkning fremkommer ved 15-30 min, og dens varighed er 3-6 h8. Selvom der kun er få oplysninger om distribution og metabolisme af dimenhydrinat, er det sandsynligt, at lægemidlet i lighed med andre antihistaminer vil blive bredt fordelt, krydse placenta, metaboliseres i leveren og udskilles i urinen. Små mængder spredes til modermælk5.
kliniske studier
i 1949 offentliggjorde Gay LN og Carliner PE Den første undersøgelse, der viste effektiviteten af dimenhydrinat i profylakse og behandling af “havsygdom”9,10 Og Strickland A og Hanh GL offentliggjorde en undersøgelse af dimenhydrinat i profylakse af bevægelsessyge forårsaget af flyflyvning.11 også i samme år offentliggjorde Campbell HD en undersøgelse af effekten af dimenhydrinat som et antiemetikum hos patienter, der gennemgår labyrintisk fenestrationsintervention12. Siden da er der blevet offentliggjort flere undersøgelser af effektiviteten og sikkerheden af dimenhydrinat ved kinetose13-16, svimmelhed, 17 og postoperativ emesis profylakse.18-22 hver af disse undersøgelser diskuteres nedenfor.
dimenhydrinat og bevægelsessyge
resultaterne af nogle undersøgelser af effektiviteten og sikkerheden ved dimenhydrinatbehandling af symptomer på bevægelsessyge er præsenteret nedenfor.
undersøgelse af Gay and Carliner
undersøgelsen af Gay Ln og Carliner PE9,10 om effektiviteten af dimenhydrinat til profylakse og behandling af “havsygdom” blev udført i 485 amerikanske Hærsoldater, der foretog en sejltur fra Ny York til Bremerhaven, Tyskland, og demonstrerede dimenhydrinatets overlegenhed i forhold til placebo i både profylakse og behandling af etableret køresyge.
Strickland and Hanh Study
Strickland A og Hanh GL11 gennemførte en undersøgelse i 216 forsøgspersoner, udvalgt på en US Air Force base, der blev udsat for en times flyvning under pilotsimulerede turbulensforhold. Forsøgspersoner modtog enten en 100 mg tablet dimenhydrinat eller placebo, administreret 25 Til 45 minutter før flyvning; 108 forsøgspersoner modtog dimenhydrinat og 108 fik placebo. Symptomer på køresyge forekom hos 31 (28,7%) dimenhydrinatbehandlede forsøgspersoner og 60 (55,6%) placebobehandlede forsøgspersoner.
Arner-undersøgelse
Arner O, et al13 offentliggjorde resultaterne af to undersøgelser udført henholdsvis i to faser af en sørejse. Emner modtog tilfældigt en af følgende fire behandlinger: dimenhydrinat i en dosis på 2 50 mg tabletter indgivet to gange dagligt; meclisin i en dosis på en 25 mg tablet hver 24.time; promethasin plus amfetamin i en dosis på en 15 mg tablet promethasin plus 10 mg amfetamin hver 24. time; eller placebo. Tabletterne blev administreret umiddelbart efter afgang fra havnen. I løbet af de første 48 timer blev der registreret en række data relateret til præsentationen og sværhedsgraden af bevægelsessyge, herunder forekomsten af kvalme og opkastning, evne til at udføre forskellige job eller manglende evne til at arbejde og sengeindeslutning. For hver af behandlingerne blev” beskyttelsesgraden ” mod bevægelsessyge beregnet blandt andre parametre ved hjælp af formlen vist i Figur 1.
Fig. 1. Formel til beregning af graden af beskyttelse mod kinetose13
effekten af de tre aktive behandlinger blev sammenlignet med hinanden under forudsætning af en effekt på 100 for dimenhydrinat og fra formlen afspejlet i figur 2.
Fig. 2. Formel til beregning af effekten af de tre aktive behandlinger13
i den første af disse undersøgelser blev 151 forsøgspersoner inkluderet. Graden af beskyttelse ( % ) mod køresyge var henholdsvis 43, 49 og 52 for dimenhydrinat, meclisin og amfetamin, og effekten var 100, 114 og 121 for hvert af de tre lægemidler.
den anden undersøgelse omfattede 162 forsøgspersoner. Graden af beskyttelse ( % ) mod køresyge var henholdsvis 67, 63 og 63 for dimenhydrinat, meclisin og amfetamin, og effekten var 100, 94 og 94 for hvert af de tre lægemidler.
fælles analyse af resultaterne af begge undersøgelser viste, at graden af beskyttelse ( % ) mod køresyge var henholdsvis 75, 76 og 74 for dimenhydrinat, meclisin og promethasin plus amfetamin, og effekten var 100, 104 og 101 for hver af de tre lægemidler.
der var ingen signifikante forskelle i effekt mellem de aktive lægemiddelgrupper. I den første undersøgelse var forekomsten af træthed og somnolens højere i den dimenhydrinatbehandlede gruppe, som under visse omstændigheder (når der ikke er behov for at opretholde en bestemt aktivitet under turen) blev betragtet af forfatterne som en fordel.
Muth-undersøgelse
Muth er, et al14 gennemførte en dobbeltblind crossover-undersøgelse hos 20 raske frivillige, der gennemgik rotationsbevægelse efter administration af dimenhydrinat (en 100 mg tablet) eller placebo, to gange adskilt med mindst en uge. Virkningen af dimenhydrinat på den elektriske aktivitet i maven blev evalueret ved hjælp af elektrogastrogram såvel som de subjektive symptomer på bevægelsessyge.
under rotation steg gastriske takyarytmier signifikant efter placebobehandling (P
undersøgelse foretaget af Viinstein og Stern
viinstein SE og Stern RM15 sammenlignede virkningerne af dimenhydrinat og cyclisin på centralnervesystemet og på elektrisk aktivitet i maven. Undersøgelsen blev udført i 23 forsøgspersoner, og metoden svarede til den i den foregående undersøgelse. Begge lægemidler blev administreret oralt i doser på 50 mg. Der var ingen signifikante forskelle mellem de to lægemidler med hensyn til subjektive symptomer på køresyge, men søvnigheden var højere med dimenhydrinat med cyclisin
(p
Seibel K, et al16 gennemførte en dobbeltblind undersøgelse til crossover og hos 24 raske forsøgspersoner med en historie med køresyge hos dem, der gennemgik kaloristimulering af øretromlen, en standardmetode til at forårsage symptomer på køresyge. De undersøgte behandlinger bestod af: A) tre tyggegummi med 20 mg dimenhydrinat hver og en placebo-tablet; B) en tablet med 50 mg dimenhydrinat og tre placebogummi og c) tre placebogummi og en placebotablet. Behandlingerne blev adskilt af en uges udvaskning. Undersøgelsens primære endepunkt bestod af mængden af natrium udskilt i sved i to områder af pandehud med en diameter på 5,5 cm hver i løbet af 25 minutters kaloriestimulering. Mængden af natrium i sved blev bestemt ved flammespektrofotometri. Derudover blev nystagmografi, oculodynamisk test og auditive fremkaldte potentialer udført. Derudover vurderede vi den subjektive fornemmelse af svimmelhed ved hjælp af en visuel analog skala på 100 mm
mængden af natrium i sved reduceres med cirka 50% med de to farmaceutiske former for dimenhydrinat med hensyn til placebo (p
dimenhydrinat og svimmelhed
efter resultaterne af nogle undersøgelser af effektiviteten og sikkerheden ved den symptomatiske behandling af svimmelhed med dimenhydrinat.
Campbells undersøgelse
Campbell undersøgte effekten af dimenhydrinat hos patienter, der gennemgik labyrintisk fenestrationsintervention12. Vi omfattede 28 patienter, der fik 200 mg (to tabletter) dimenhydrinat ved deres tilbagevenden fra operationsstuen. Derefter modtog patienterne fire doser på 100 mg dimenhydrinat, hver med 3 h intervaller, indtil en total dosis på 600 mg blev afsluttet på interventionsdagen. Den følgende dag modtog patienterne seks doser på 100 mg dimenhydrinat hver med 3 timers intervaller. De 28 patienter reagerede på behandlingen: 8 havde markant lindring fra svimmelhed, 9 havde betydelig lindring og 11 havde moderat lindring.
Merill-undersøgelse
Merill KA, et al17 gennemførte en randomiseret dobbeltblind, parallel undersøgelse af 74 patienter, der gik til hospitalets akutafdeling for svimmelhed. Patienterne fik enten 2 mg lorasepam eller 50 mg dimenhydrinat, begge intravenøst. Undersøgelsens hovedvariabel var ændringen i følelsen af svimmelhed under gang fra forbehandling til 2 timer efter behandling, evalueret ved en 10-punkts svimmelhedsskala, hvor værdien 10 svarede til den maksimale mulige fornemmelse og værdien 1 til ingen fornemmelse.
i den dimenhydrinatbehandlede gruppe var der et fald på 1,5 enheder i svimmelhedsskalaen sammenlignet med den lorasepambehandlede gruppe (p
dimenhydrinat postoperativ EMESEPROFYLAKSE
resultaterne af nogle undersøgelser af effekten og sikkerheden af postoperativ emeseprofylakse med dimenhydrinat er vist nedenfor.
Vener-undersøgelse
Vener DF, et al18 gennemførte en randomiseret, dobbeltblind, parallel undersøgelse for at bestemme den antiemetiske virkning af dimenhydrinat sammenlignet med placebo efter ambulant operation for strabismus hos børn. Vi omfattede 80 patienter i alderen 1 til 12 år uden opkastning eller har modtaget antiemetika i 24 timer før operationen. Patienterne blev behandlet med dimenhydrinat i doser på 0, 5 mg / kg op til maksimalt 25 mg eller placebo administreret intravenøst under anæstetisk induktion. Rescue dimenhydrinat, i en dosis på 0,5 mg/kg intravenøst, blev administreret til alle patienter, der oplevede to eller flere episoder med opkastning i hospitalets genopretningsperiode. Patienter blev overført fra genopretningsrummet til en mellemliggende enhed, da de var vågen og smertefri. Postoperative opkastningsepisoder, og hvor de opstod, blev registreret. Disse episoder blev betragtet som forskellige, når der gik flere minutter mellem dem, uden at patienten havde kvalme eller opkast. Kriterierne for udskrivning på hospitalet var stabiliteten af vitale tegn, og om patienten var vågen eller let kunne vækkes. Hyppigheden og tidspunktet for præsentationen af alle episoder af opkastning i løbet af de første 24 timer efter interventionen blev registreret af forældrene i en dagbog. Dagen efter udskrivningen på hospitalet ringede en af forskerne til forældrene. Journalerne blev returneret via post eller under det første besøg efter interventionen. Undersøgelsens primære endepunkt var forekomsten af postoperativ opkastning.
i den samlede undersøgelsesperiode var forekomsten af opkastning i henholdsvis dimenhydrinat-og placebogrupperne 30% og 65% (p = 0, 003). Under hospitalsophold var incidensen af opkastning 10% i dimenhydrinatgruppen og 38% i placebogruppen (p = 0,008). Mellem udskrivning på hospitalet og 24 timer efter operationen var forekomsten af opkast 23% i dimenhydrinatgruppen og 58% i placebogruppen (p = 0, 002). Rescue dimenhydrinat blev administreret til 3 patienter i dimenhydrinatgruppen og 9 patienter i placebogruppen. Der var ingen forskelle mellem de to grupper i det forløbne tidsinterval, indtil patienterne vågnede fra anæstesi, såvel som i de tider, der blev brugt i genopretningsrummet og i mellemenheden.
Veltørringsstudie
et efterfølgende randomiseret, dobbeltblindet, parallelt, placebokontrolleret studie 19 blev udført på 301 børn i alderen 4 til 10 år, som gennemgik strabismus-kirurgi. For at blive inkluderet i undersøgelsen bør patienter ikke have en historie med feber, opkast eller have modtaget antiemetika inden for 24 timer før operationen. Patienter med neurologiske lidelser blev også udelukket fra undersøgelsen. Mindst 30 minutter før induktion af anæstesi blev patienterne behandlet med suppositorier, der hver indeholdt 40 eller 70 mg dimenhydrinat eller placebo. Dosis af administreret dimenhydrinat var 2-3 mg / kg, så børn under 23 kg modtog 40 mg suppositorier, og de, der var overvægtige, modtog 70 mg suppositorier.Rescue dimenhydrinat blev administreret som 40 eller 70 mg suppositorier efter to eller flere episoder med opkast eller efter anmodning fra patienten. Patienterne forblev på hospitalet indtil 18 timer efter ekstubation. Undersøgelsens primære endepunkt var forekomsten af postoperativ opkastning. Andre variabler blev også evalueret, såsom behovet for redningsmedicin og opholdets længde i genopretningsrummet. Medicinen preanest krissica blev klassificeret som” overdreven”,” god”,” acceptabel “eller”utilstrækkelig”
den samlede forekomst af opkast var 30, 7% i gruppen dimenhydrinat og fra 60, 1% i placebogruppen (p
undersøgelse af Schlager
en anden sammenlignende undersøgelse mellem dimenhydrinat administreret rektalt og placebo blev offentliggjort af Schlager a, et al20. Vi omfattede 40 patienter i alderen 3 til 12 år, som gennemgik strabismus kirurgi. Patienter med en historie med mave-eller tarmlidelser eller opkast i den foregående uge såvel som dem, der modtog medicinsk behandling umiddelbart før operationen, blev udelukket. Patienterne fik tilfældigt dimenhydrinat ved 50 mg rektalt eller placebo 30 minutter før induktion af anæstesi. Alle patienter forblev på hospitalet i mindst 24 timer. sygeplejeholdet registrerede forekomsten af opkastning i løbet af 24 timer efter induktion af anæstesi. Rescue dimenhydrinat, i form af 50 mg suppositorier, blev administreret til patienter, der opkastede mere end en gang.
incidensen af opkastning var 15% i dimenhydrinatgruppen og 70% i placebogruppen (p = 0, 001). En patient i dimenhydrinatgruppen og 9 i placebogruppen modtog redningsmedicin. Der var ingen bivirkninger såsom sedation, hypotension, lidelser i centralnervesystemet eller hudreaktioner hos patienter, der fik dimenhydrinat.
Eberhart-undersøgelse
Eberhart LHJ, et al21 gennemførte en undersøgelse for at bestemme, om en intravenøs dosis dimenhydrinat efterfulgt af tre doser af lægemidlet administreret rektalt gav tilstrækkelig beskyttelse mod postoperativ opkastning hos voksne patienter. Undersøgelsen var dobbeltblind med tilfældig tildeling af behandlinger, stratificering i henhold til typen af operation og et parallelt design. Vi omfattede 150 kvinder, der gennemgik skjoldbruskkirtelresektion (n = 50), laparoskopisk cholecystektomi (n = 50) og artroskopi (n = 50). Patienter behandlet med antiemetika eller som havde oplevet kvalme eller opkastning i de to uger før operationen blev udelukket fra undersøgelsen. Efter induktion af anæstesi fik patienterne 62 mg dimenhydrinat i 100 ml fysiologisk serum eller placebo (100 ml fysiologisk serum), og 5, 10 og 20 timer senere modtog et suppositorium med 150 mg dimenhydramin eller placebo.
i løbet af de første 2 timer blev postoperative patienter overvåget for kvalme og eventuelle emetiske episoder i genopretningsrummet. Opkastning og opkastning blev grupperet som en”emetisk episode”. Ved 5, 8, 24 og 48 timer blev postoperative patienter besøgt på hospitalets rum, og både patienterne og sygeplejepersonalet blev spurgt om præsentationen af emetiske episoder siden sidste besøg. Patienterne vurderede kvalme på en visuel analog skala på 10 cm.Patienter med kvalme, der varede mere end 10 m, fik metoclopramid efterfulgt af droperidol i tilfælde, hvor metoclopramid var ineffektivt. Patienter, hvor kvalme eller opkastning fortsatte på trods af denne behandling, fik tropisetron. Undersøgelsens primære endepunkt var antallet af patienter, der var helt fri for kvalme og opkastning i den postoperative periode. Derudover blev kvalme og opkastningsepisoder klassificeret som fraværende, mild, moderat eller svær i henhold til deres varighed, sværhedsgrad på den visuelle analoge skala og behovet for antiemetika.
67 dimenhydrinatbehandlede og 66 placebobehandlede patienter kunne evalueres til effektanalyse. Postoperativ kvalme eller opkastning forekom hos 61,2% af patienterne i dimenhydrinatgruppen og 84,8% af patienterne i placebogruppen (p = 0,004). Ti patienter i dimenhydrinatgruppen og 26 i placebogruppen havde alvorlige episoder. Der var ingen forskelle mellem de to grupper i forekomsten af bivirkninger. Der var dog en højere forekomst (ikke-signifikant tendens) af mundtørhed ved 8 og 24 timer efter operationen i dimenhydrinatgruppen. Et tilsvarende antal patienter i begge grupper havde sedation.
Kothari-studiet
en nylig undersøgelse sammenlignede dimenhydrinat med ondansetron til forebyggelse af kvalme og opkastning hos patienter, der gennemgår laparoskopisk kolecystektomi.22 Undersøgelsen var dobbeltblind, parallel og med tilfældig tildeling af behandlinger. Vi omfattede 128 patienter, der blev behandlet med 50 mg dimenhydrinat eller 4 mg ondansetron, begge administreret intravenøst, før induktion af anæstesi. De evaluerede variabler bestod af hyppighed af kvalme, opkastning og opkastning i den postoperative periode, behov for redningsantiemetika, behov for en nat af indlæggelse på grund af vedvarende kvalme og opkastning og hyppighed af kvalme og opkastning 24 timer efter udskrivning på hospitalet.
108 patienter kunne evalueres til effektanalyse. Der var ingen signifikante forskelle i effektendepunkter mellem de to grupper. Antallet af bivirkninger rapporteret af patienter var 14 i dimenhydrinatgruppen og 2 i ondansetrongruppen (p = 0, 050). Forfatterne konkluderede, at dimenhydrinat er lige så effektivt som ondansetron til profylakse af kvalme og postoperativ opkastning hos patienter, der gennemgår laparoskopisk cholecystektomi, og brugen af dimenhydrinat i stedet for ondansetron i denne indikation repræsenterer en potentiel besparelse på 7,25 millioner dollars om året i USA.
konklusioner
offentliggjorte kliniske undersøgelser giver samlet bevis for effektiviteten og sikkerheden af dimenhydrinat i profylakse og behandling af bevægelsessyge såvel som i behandling af svimmelhed og i profylakse af postoperativ emesis. *