sekundær skade er den additive cerebrale skade, der er kendetegnet ved en ubalance i POSTRESUSCITATION CDO2 og anvendelse, der i sidste ende kulminerer med neuronal død. Det begynder umiddelbart efter tilbagevenden af spontan cirkulation (ROSC). Strukturer, der er særligt modtagelige, inkluderer hippocampi, thalami, hjernebark, corpus striatum og cerebellar vermi (Fig. 2) på grund af stærkt metabolisk aktivt væv. Bortset fra hypotermi er der begrænsede undersøgelser, der undersøger fysiologiske variabler, der forværrer sekundær skade. Tabel 1 opsummerer mekanismerne for sekundær skade.
Magnetic resonance imaging sekvenser viser fokal hypoksisk iskæmisk hjerneskade (HIBI) inden for hippocampi og basale ganglier bilateralt. De viste billeder repræsenterer de akutte ændringer efter HIBI inden for den første uge efter genoplivning. I den øverste række afslører T2-vægtede sekvenser unormal signalering i hippocampi og basale ganglier som fremhævet af de røde pile. I den nederste række bekræfter begrænset diffusionsvægtet billeddannelse HIBI i de berørte områder af hippocampi og basale ganglier som fremhævet af de røde pile
mikrocirkulation og reperfusionsskade
efter ROSC fører mikrocirkulatoriske forstyrrelser til yderligere neurondysfunktion. Det cerebrovaskulære endotel spiller en kritisk rolle i opretholdelsen af blod-hjerne-barriereintegritet, regulering af mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning og frigivelse af autoantikoagulerende mediatorer . Endotelfunktioner er kompromitteret, og biomarkører for cerebrovaskulær endotelskade er forbundet med ugunstige resultater i HIBI .
efter ROSC forårsager reperfusionsskade neuronal dysfunktion på trods af restaurering af CDO2 . En indledende periode med cerebral hyperæmi efterfølges af hypoperfusion, hvilket resulterer i en “no-reflash” tilstand, der forværrer sekundær skade. Mekanismer, der er impliceret i tilstanden uden omstrømning, inkluderer nedsat vasomotorisk regulering, nedsat produktion af salpetersyre og resulterende vasokonstriktion . Ekstravasation af intravaskulært vand gennem en porøs blod-hjerne-barriere med perivaskulært ødem fører til øget intravaskulær viskositet og cerebrovaskulær resistens . Andre mekanismer impliceret i reperfusionsskade inkluderer frigivelse af frie radikaler, glutamatproduktion og intracellulær Ca2+ – akkumulering .
endotel autoanticoagulant dysfunktion forårsager diffus mikrothrombi i cerebrovaskulaturen . Samtidig nedsat vasodilatation forårsager øget cerebrovaskulær resistens og reducerer CBF . Interventionelle undersøgelser viser, at heparin og vævsplasminogenaktivator forbedrer mikrocirkulationsstrømmen . Disse resultater har imidlertid ikke oversat til forbedrede resultater, når de evalueres prospektivt . Endelig foreslås intravenøs prostacyclin for at fremme endotelfunktion gennem vasodilatoriske og antiplatelet effekter , men kliniske undersøgelser er endnu ikke tilgængelige. Tabel 2 opsummerer mekanismer involveret i reperfusionsskade.
hæmoglobin
hæmoglobin er en vigtig determinant for arterielt iltindhold. I dyreforsøg med traumatisk hjerneskade forværrer samtidig anæmi sekundær skade fra apoptose . Imidlertid skal fysiologiske fordele ved forbedret CDO2 fra transfusion afbalanceres af risici forbundet med eksogene røde blodlegemer. Selvom hæmoglobin < 70 g/L er den accepterede transfusionstærskel for ikke-blødende patienter med kritisk pleje , forbliver det uklart, om en liberal tærskel er passende for patienter med hjerneskade, der er modtagelige for sekundær skade fra anæmi .
bevis for anæmi ved at bidrage til sekundær skade i HIBI er begrænset til observationsstudier. Nakao et al. gennemført en retrospektiv undersøgelse af 137 forsøgspersoner med vidne til CA og fastslog, at hæmoglobin med højere optagelse var en uafhængig forudsigelse for et 28-dages gunstigt neurologisk resultat (eller 1,26, 95% CI 1,00–1,58) . Disse fund blev bekræftet af Vang et al., der viste en sammenhæng med negativt resultat og lavere optagelse hæmoglobin . For nylig, Johnson et al. gennemførte en multicenter observationsundersøgelse af 598 patienter og fandt, at patienter med positivt resultat havde signifikant højere hæmoglobin (126 g/L versus 106 g/L, p < 0,001), et fund, der fortsatte efter justering .
på trods af regressionsjustering kan optagelsesanæmi være genstand for stærk resterende eller umålt forvirring. Det er uklart, om optagelse hæmoglobin fanger størrelsen af effekten, som anæmi har på sekundær skade. Ormebecker et al. tegnede sig for dette ved at undersøge forholdet mellem gennemsnitlig hæmoglobin Over 7 dage og neurologisk resultat. De konstaterede, at patienter med et positivt resultat havde signifikant højere 7-dages gennemsnitligt hæmoglobin (115 g/L versus 107 g/L, p = 0,05) . Desuden viste multivariabel regression, at lavere 7-dages gennemsnitligt hæmoglobin var forbundet med negativt resultat (eller 0,75 pr .10 g/L ændring i hæmoglobin, 95% CI 0,57–0,97). Vigtigere, Ameloot et al. etableret en forbindelse mellem hæmoglobin og et mål for hjernens iltning i en observationsundersøgelse af 82 patienter. De fandt en lineær sammenhæng mellem hæmoglobin og hjerne regional mætning af ilt (rSO2) ved hjælp af nær-infrarød spektroskopi , hvor hæmoglobin <100 g/L blev identificeret som en cutoff for lavere rSO2 . Derudover viste de, at Gennemsnitlig hæmoglobinkoncentration <123 g/L var forbundet med dårligere neurologisk resultat, især hos patienter med rSO2 < 62,5% (eller 2,88, 95% CI 1,02–8,16) . Yderligere forskning er nødvendig for at etablere en sammenhæng mellem anæmi med samtidig hjernehypoksi og undersøge effekten af transfusionstærskler på resultatet i HIBI.
kulsyre
partialtryk af arteriel kulsyre (PaCO2) modulerer cerebrovaskulær resistens og CBF via dens virkninger på vaskulær glat muskel . Specifikt inducerer hypokapni (PaCO2 < 35 mmHg) cerebrovaskulær vasokonstriktion og reducerer CBF med ca .2% til 3% for hver 1 mmHg PaCO2. Klinisk reducerer hypokapni intrakranielt tryk (ICP) ved at reducere cerebrovaskulært volumen . Imidlertid kan vedvarende hypokapni reducere CBF, øge cerebral iltekstraktion og inducere iskæmi . Omvendt er hypercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) en cerebrovaskulær vasodilator, der forårsager hyperæmi , forværrer ICP og reducerer CBF . Hypercapnia er også forbundet med eksitotoksicitet og øget cerebral iltbehov . Det er vigtigt, at PaCO2 vaskulær reaktivitet bevares efter HIBI, hvilket gør regulering af PaCO2 klinisk signifikant og en afgørende determinant for CDO2 . Den optimale PaCO2 hos individuelle patienter er ikke kendt, men giver en unik mulighed for avanceret neurofysiologisk overvågning ved hjælp af transkraniel Doppler-ultralyd til evaluering CBF, ICP, og cerebrovaskulær resistens med varierende PaCO2 niveauer i HIBI.
forstyrrelser i PaCO2 i HIBI er blevet evalueret i observationsstudier af HIBI. Roberts et al. gennemført en retrospektiv undersøgelse af 193 patienter og undersøgte virkningerne af hypokapni og hyperkapni sammenlignet med normokapni (PaCO2 35-45 mmHg) på resultatet. De viste en sammenhæng mellem negativt neurologisk resultat og både hypokapni (eller 2,43, 95% CI 1,04–5,65) og hypercapnia (eller 2,20, 95% CI 1,03–4,71) . Eksponering af hypokapni og hyperkapni forekom henholdsvis 36% og 42% af tiden efter CA , hvilket gjorde eksponeringen af CO2-udsving signifikant. Forfatterne fulgte denne undersøgelse med en analyse af et prospektivt register over patienter med HIBI og fandt en signifikant sammenhæng mellem normocapnia og godt neurologisk resultat (eller 4,44, 95% CI 1,33–14,85) . Schneider et al. gennemført en stor multicenter database undersøgelse af 16.542 patienter med HIBI og undersøgte virkningerne af hypocapnia i HIBI, og de viste en signifikant sammenhæng mellem hospitalsdødelighed og hypocapnia (eller 1,12, 95% CI 1,00–1,24) sammenlignet med normocapnia . I betragtning af den sunde biologiske plausibilitet og tilgængelige kliniske data, regulering af PaCO2 berettiger yderligere systematisk undersøgelse for at bestemme den nøjagtige optimale terapeutiske strategi efter HIBI. Kritiske forbindelser med intrakranielle fysiologiske parametre vedrørende ICP, CBF og hjernens iltning og udsving i PaCO2 er logiske fremtidige mål på dette område.
cerebralt ødem
efter HIBI er cerebralt ødem en anerkendt komplikation, der forårsager sekundær skade. På grund af et fast samlet intrakranielt volumen kan en stigning i den parenkymale masse fra cerebralt ødem i HIBI forårsage intrakraniel hypertension med resulterende fald i cerebralt perfusionstryk, CBF og CDO2 . Denne onde cirkel af cerebralt ødem, der udfælder øget ICP, forårsager transtentorial herniation og hjernedød.
oprindelsen af cerebralt ødem forekommer som følge af enten vasogene eller cytotoksiske mekanismer. I de tidlige stadier stammer vasogent ødem fra væskeskift fra det intravaskulære til det cerebrale interstitielle rum. Nøglen til denne proces er akvaporin-4 et membranprotein, der transporterer vand over cellemembraner i centralnervesystemet. Akvaporin-4 proteiner er placeret i perivaskulær astrocytisk endefødder, processer og ependyma . Akvaporin-4 perivaskulær pool identificeres som den dominerende klynge involveret i patofysiologien af cerebralt ødem efter HIBI, med øget akvaporin-4-ekspression, der forekommer inden for 48 timer efter begyndelsen af cerebral iskæmi . Interessant, Nakayama et al. viste, at 7,5% hypertonisk saltvand svækkede cerebralt ødem i en vildtype musemodel af HIBI, men havde ingen effekt i en akvaporin-4-knockout-model, hvilket demonstrerede vigtigheden af akvaporin-4 i patofysiologien af cerebralt ødem og fremhævede dets terapeutiske potentiale . Administration af hypertonisk saltvand gendanner også blod-hjerne-barriereintegritet medieret af akvaporin-4 i hippocampi, cerebellum, bark og basale ganglier . Desuden, Nakayama et al. fastslået, at opnåelse af serumosmolalitet > 350 mOsm/L med kontinuerlig infusion af conivaptan, en V1-og V2-antagonist, svækket cerebralt ødem , hvilket viser, at virkningen af akvaporin-4 for at mindske cerebralt ødem forekommer gennem osmotiske gradienter i modsætning til et specifikt intravenøst osmotisk middel i sig selv (f.eks. 7,5% hypertonisk saltvand).
alternativt stammer cytotoksisk ødem fra cellulær metabolisk krise og intracellulær energiudtømning. Nedsat adenosintrifosfat (Fig. 1) fører til energiafhængig ionkanalfejl og intracellulær natrium-og vandretention. Rungta et al. fastslået, at Na+Cl-receptoren SLC26A11 er en kritisk modulator for intracellulær transport af chlorid og efterfølgende cerebralt ødem efter iskæmi . Forfatterne viste, at blokade af denne receptor svækkede cytotoksisk cerebralt ødem efter HIBI. Rollen af Na + Cl-receptorantagonisme efter HIBI er endnu ikke afklaret, men repræsenterer et fremtidigt terapeutisk mål.
desuden er sulfonylurinstofreceptorer også impliceret i patofysiologien af cerebralt ødem efter iskæmi. Glyburid, en sulfonylurinstofreceptorinhibitor, dæmper malignt cerebralt ødem efter akut midterste cerebralt infarkt . Disse fund bekræftes af dyreforsøg, der viser sulfonylurinstofreceptorantagonisme nedsætter cerebralt ødem efter neuronal iskæmi .
Cerebral autoregulering
hjernen har en medfødt evne til at regulere blodgennemstrømningen for at matche metaboliske krav. Dette fænomen, betegnet cerebral autoregulering, tillader cerebrovaskulaturen at gennemgå vasokonstriktion og vasodilatation over et interval af gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) for at opretholde stabil CBF . Cerebral autoregulering mindsker virkningerne af hypoperfusion (iskæmi) og hyperperfusion .
identifikationen af individualiserede KORTMÅL efter HIBI ved hjælp af cerebral autoreguleringsovervågning er et attraktivt koncept, der har fået betydelig interesse. I første omgang, Nisha et al. påvist et lineært forhold mellem MAP og CBF (som indekseret af jugular venøs oksymetri) , hvilket tyder på fuldstændig dysfunktionel cerebral autoregulering efter HIBI. Derefter, Sundgreen et al. konstruerede cerebrale autoreguleringskurver for patienter med HIBI ved at udføre trinvise stigninger i MAP Med noradrenalin og samtidig estimere CBF med midterste cerebrale arteriehastighed på basis af transkraniel Doppler-ultralyd . Af de 18 patienter undersøgt af Sundgreen et al. var cerebral autoregulering fraværende hos 8 og til stede hos 10 patienter. Hos fem ud af ti patienter med konserveret cerebral autoregulering blev den nedre grænse for autoregulering højre forskudt med et mediankort 114 mmHg (interval 80-120 mmHg) . Denne sentinel-undersøgelse viste den heterogene karakter af cerebral autoregulering hos patienter med HIBI og antydede, at den nedre grænse for autoregulering kan være signifikant højere end traditionelle MAP-mål efter HIBI.
for nylig har overvågning med nær-infrarød spektroskopi fået betydelig interesse som en ikke-invasiv metode til optimal kortidentifikation og vurdering af cerebral autoregulering efter HIBI. Nær-infrarød spektroskopi måler rSO2 i den yderste 2 cm af frontallappen, repræsenterer tilstanden af iltet hæmoglobin i mikrovaskulaturen og tilnærmer CBF . Derfor kontinuerligt integrere udsving mellem MAP og rSO2, en Pearson produkt-øjeblik korrelationskoefficient genereres. Denne korrelationskoefficient varierer mellem -1 og + 1. Positive værdier, hvor der er en positiv og lineær korrelation mellem MAP og rSO2, indikerer dysfunktionel autoregulering . Næsten nul og negative værdier indikerer intakt autoregulering (dvs.rso2 forbliver relativt konstant på trods af varierende kort). Det optimale kort identificeres som kortet med den laveste værdi af COK, som vist i Fig. 3. Lee et al. påviste, at den nedre grænse for autoregulering blev identificeret i en SVINEMODEL af pædiatrisk HIBI . For nylig, Ameloot et al. med kort og rSO2 for at indikere, at autoregulering var intakt hos 33 ud af 51 forsøgspersoner med HIBI. Derefter, Pham et al. var signifikant højere hos ikke-overlevende af HIBI end hos overlevende . Selvom højere KKS var forbundet med ikke-overlevende, var der ingen sammenhæng mellem rSO2 og mortalitet. For nylig, vores forskerteam demonstrerede muligheden for at overvåge KKS i realtid og identificere optimalt kort prospektivt hos 20 patienter efter CA . 50% af tiden uden for et 5 mmHg-område fra det optimale kort, og vigtigst af alt blev det optimale kort konsekvent identificeret i 19 af 20 forsøgspersoner. Begrebet individualiseret perfusionstryk fremstår som et attraktivt terapeutisk mål, og forbedret klinisk resultat er forbundet, hvis det faktiske kort opretholdes i nærheden af det identificerede optimale kort. Det er bydende nødvendigt at genkende ulemperne ved at målrette signifikant højre-skiftet optimalt kort, især hos patienter med kompromitteret venstre ventrikelfunktion efter CA. Forøgelse af efterbelastning på en dekompenseret venstre ventrikel kan dramatisk reducere slagvolumen og hjerteudgang, hvilket placerer den skadede hjerne i øget risiko for iskæmi. Derfor bør øgede MAP-mål i HIBI vejes mod samtidig myokardiefunktion. Der er fortsat et betydeligt arbejde for yderligere at afgrænse, hvis individualiserede perfusionsmål mindsker hjernehypoksi og sekundær skade og er forbundet med forbedret neurologisk resultat.
området med bevaret autoregulering efter hypoksisk iskæmisk hjerneskade ser ud til at være indsnævret og højre forskudt efter hjertestop. Inden for autoreguleringsområdet er regional mætning af ilt (rSO2) stabil på grund af den medfødte vasokonstriktion og vasodilatation af cerebral vaskulatur for at opretholde stabil cerebral blodgennemstrømning. Uden for autoreguleringsområdet eksisterer der et lineært forhold mellem rSO2 og gennemsnitligt arterielt tryk (MAP). Ved løbende at integrere svingningerne i MAP og rSO2 med hinanden kan der genereres en korrelationskoefficient. COK nærmer sig negative værdier eller næsten nul inden for det bevarede område af autoregulering, hvilket resulterer i en U-formet kurve. Nadir for den U-formede kurve repræsenterer det optimale kort (MAPOPT) for hver enkelt patient
temperatur
målrettet temperaturstyring har historisk været fokus for betydelig HIBI-forskning. Det er en grundpille i forvaltningen af HIBI ved at afbøde sekundær skade efter CA . På mobilniveau er de gavnlige virkninger af hypotermi veldokumenteret. Cerebral metabolisme reduceres med 5% til 10% pr 1 liter C fald i kerne kropstemperatur. Derudover reduceres den globale kulsyre-produktion og iltforbruget proportionalt med reduktioner i kernekropstemperaturen . Ved at reducere cerebral metabolisme undgår hypotermi overdreven intracellulær anaerob metabolisme, hvilket fører til øget laktatproduktion. Hypotermi forbedrer også cerebral glukosebrug og gør det muligt at bruge tilgængelige cellulære energilagre til nødvendige cellulære funktioner i overensstemmelse med neuronal overlevelse . Yderligere fordele ved hypotermi inkluderer forebyggelse af apoptose ved at nedsætte proapoptotiske mediatorer, såsom p53, tumornekrosefaktor og caspase, mens ekspression af antiapoptotiske proteiner, såsom Bcl-2, øges . Hypotermi forhindrer også mitokondriel dysfunktion, en nøglevej involveret i fremme af apoptose ved frigivelse af cytokrom C oksidase i den cellulære cytoplasma . Endelig nedsætter hypotermi inflammatoriske mediatorer , såsom interleukin-1-familien af cytokiner såvel som kemotakse af leukocytter i cerebralt interstitielt væv , reducerer eksitotoksisk neurotransmitterfrigivelse (glutamat og glycin) og nedsætter produktionen af frie radikaler efter HIBI . Vedvarende hypotermi har også skadelige fysiologiske virkninger vedrørende immunsuppression, hæmokoncentration, koagulopati, arytmier, elektrolytforstyrrelser og hæmodynamisk ustabilitet, som skal afvejes mod de mulige fordele . Desuden kan utilsigtet hypotermi forekomme efter CA, hvilket indikerer mulig alvorlig skade på de vigtigste centre for termoregulering, inklusive hypothalamus .
hypertermi er forbundet med adskillige patofysiologiske følger, der er potentielt skadelige efter HIBI. Specifikt kan hypertermi øge blod-hjerne-barrierepermeabilitet, hvilket fører til forværring af cerebralt ødem, ICP, og cerebral iskæmi. Desuden øger hypertermi glutamatproduktionen, hvilket igen forårsager intracellulær Ca2+ tilstrømning, hvilket fører til neuronal celledød, anfald og yderligere sekundær skade . Øget cerebral metabolisme, hyperemisk blodgennemstrømning og øget ICP er yderligere nedstrøms konsekvenser af ukontrolleret hypertermi i HIBI . For nylig viste vi, at hypertermi er forbundet med dysfunktionel autoregulering hos patienter med HIBI .
kliniske studier har etableret en fast forbindelse mellem hypotermi og forbedret resultat efter CA. I 2002 viste to randomiserede kontrollerede forsøg markant forbedring i kliniske resultater hos patienter med CA efter ventrikelflimmer eller ventrikulær takykardi, som blev behandlet med hypotermi sammenlignet med standard for pleje . En vedvarende kritik af begge undersøgelser var, at standard-of-care-grupperne opretholdt kernekropstemperaturer >37 C, hvorved patienterne blev udsat for de skadelige virkninger af hypertermi. Dette førte til et tredje nyligt randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede kernekropstemperaturkontrol på 36 karruseller C (normotermi) versus 33 karruseller C (hypotermi) efter CA . Dette pragmatiske forsøg omfattede patienter med HIBI med alle indledende hjerterytmer og demonstrerede i sidste ende ikke en mærkbar fordel ved hypotermi versus normotermi . Det er vigtigt, at det skal anføres, at vedligeholdelsen af normotermi ved 36 liter C efter CA kræver aktiv afkøling. De negative virkninger af vedvarende hypertermi og negative resultater efter CA er veletablerede , hvilket forstærker vigtigheden af aggressiv kernekropstemperaturkontrol hos patienter, der følger CA. Det er muligt, at der findes individualiserede temperaturmål inden for patienter med HIBI, og manglende evne til aktuelle undersøgelser til samtidig at overvåge cerebral metabolisme, ICP og biomarkører for neurondegeneration har begrænset vores evne til at gøre disse patientspecifikke forskelle.
Normobarisk hyperoksi
den opløste del af ilt i plasma er en mindre bidragyder til det samlede iltindhold. I sygdomstilstande kan denne del imidlertid have en central rolle i at sikre tilstrækkelig hæmoglobinmætning til CDO2 og overvinde diffusionsbarrierer for at genoprette normal cellulær metabolisme. Forøgelse af arterielt iltindhold udråbes som en afgørende modificerbar faktor i optimering af CDO2 efter HIBI, hvor normobarisk hyperoksi foreslås for at nå dette mål.
ved ROSC opstår reperfusionsskade som følge af iltfri radikalproduktion, hvilket fører til intracellulær iltning . Examples include superoxide (O2 −), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl anion (OH−), and nitrite (NO2 −). Endogenous antioxidants balance the generation of free radicals and stabilize cellular function. Inadvertent normobaric hyperoxia in HIBI may tip this balance in favor of free radical production, cellular oxidation, and neuronal death . Selvom en systematisk gennemgang af dyreforsøg med HIBI antydede, at øget neurondysfunktion forekommer efter normobarisk hyperoksi, der var signifikant heterogenitet mellem studiet med hensyn til ventilationsstrategier, timing og dosis af normobarisk hyperoksi, samtidig brug af hypotermi, og de valgte primære resultater . Der er også flere rapporterede bivirkninger forbundet med normobarisk hyperoksi, herunder øget vaskulær resistens (cerebral, myokardie og systemisk), nedsat CBF, anfald og øget frigivelse neuronal degenerationsbiomarkører såsom neuronspecifik enolase .
forskere i flere undersøgelser har evalueret normobarisk hyperoksi i HIBI med modstridende resultater. Kuisma et al. gennemført en randomiseret undersøgelse af patienter, der fik 21% eller 100% inspireret ilt efter ROSC . Gruppen, der modtog 21% inspireret ilt, udviste lavere serumniveauer af neuronspecifik enolase end den normobariske hyperoksigruppe, der ikke gennemgik samtidig hypotermi. Kilgannon et al. projektet IMPACT database med mere end 400.000 patienter . De omfattede patienter med nontraumatisk CA og hjerte-lungeredning inden for 24 timer før intensiv indlæggelse. Deres mål var at undersøge sammenhængen mellem hyperoksi og dødelighed. Sammenlignet med forsøgspersonerne i normoksi-gruppen havde forsøgspersoner med normobarisk hyperoksi (partialtryk af arterielt ilt >300 mmHg) højere associeret dødelighed på hospitalet (eller 1,8, 95% CI 1,5–2,2). Sammenlignet med normoksi var hypoksi (PaO2 < 60 mmHg) også forbundet med øget dødelighed på hospitalet (eller 1, 3, 95% CI 1, 1-1, 5). Spindelboeck et al. og fandt , at begge var forbundet med øget dødelighed, hvilket tyder på, at de skadelige virkninger af normobarisk hyperoksi kan forekomme i tidlige stadier af HIBI. Endelig Bellomo et al. gennemført en retrospektiv analyse af patienter med CA og viste, at normobarisk hyperoksi og hypoksæmi var forbundet med øget dødelighed; efter justering var dette forhold imidlertid ikke længere signifikant . Det er vigtigt, at der bemærkes betydelige begrænsninger i metodologien, især den retrospektive karakter af disse undersøgelser, begrænsningen af brugen af dødelighed som et primært resultat i en hjerneskadepopulation og det faktum, at definitionen af normobarisk hyperoksi med en enkelt PaO2 > 300 mmHg fanger ikke den sande biologiske eksponering af patienter for normobarisk hyperoksi efter CA. Desuden blev hypotermi ikke rutinemæssigt anvendt i de førnævnte undersøgelser.
yderligere retrospektive analyser, der undersøger brugen af normobarisk hyperoksi med samtidig hypotermi, har adresseret denne mangel. Jan et al. påvist en sammenhæng mellem negativ neurologisk resultat og normobarisk hyperoksi administration . Disse resultater kontrasteres af dem, der er rapporteret af Ihle et al. og Lee et al., der ikke viste en sammenhæng mellem normobarisk hyperoksi og negativt neurologisk resultat med samtidig hypotermi . Derefter afslørede en prospektiv undersøgelse en sammenhæng mellem gunstigt neurologisk resultat og højere gennemsnitlig PaO2 . Således kan samtidig hypotermi spille en rolle i modifikationen af de skadelige virkninger af normobarisk hyperoksi i HIBI.