komplikationer af intratekal kemoterapi hos voksne: Enkeltinstitutionserfaring hos 109 på hinanden følgende patienter

abstrakt

akut lymfoblastisk leukæmi og andre aggressive lymfoide maligniteter som Burkitt leukæmi/lymfom har høj forekomst af involvering i centralnervesystemet (CNS). Forskellige solide tumorer, især brystkræft, kan også metastasere ind i CNS som en komplikation i det sene stadium, der forårsager ødelæggende virkninger. Intratekal (IT) kemoterapi bestående af metotreksat, cytarabin eller de to i kombination anvendes ofte til profylakse og behandling af CNS-metastase. På grund af den høje toksicitet af disse kemoterapeutiske midler er deres bivirkningsprofiler imidlertid potentielt katastrofale. Forekomsten af neurotoksicitet sekundær til IT-kemoterapi er veldefineret i den pædiatriske litteratur, men er dårligt rapporteret hos voksne. Her undersøgte vi forekomsten af neurologiske og ikke-neurologiske bivirkninger sekundært til IT-kemoterapi hos 109 på hinanden følgende voksne patienter over en to-årig periode på hospitaler tilknyttet vores institution. Af 355 it-kemoterapibehandlinger modtaget af disse patienter resulterede 11 (3,10%) i paræstesier eller lammelse, som vi definerede som signifikante neurologiske hændelser i vores Analyse. Vi undersøgte også mindre hændelser, der opstod efter det kemoterapi, herunder rygsmerter, hovedpine, feber, opkastning og asteni. Mindst en af disse forekom efter 30,70% af det kemoterapi doser. Klinikere, der er involveret i pleje af patienter, der får IT-kemoterapi, skal være opmærksomme på disse fund og overveje behandlingsmuligheder lavere frekvens af neurotoksicitet, såsom systemisk metotreksat med høj dosis.

1. Introduktion

fremskridt i behandlingen af mange hæmatologiske og faste tumor maligniteter har forbedret sygdomsfri overlevelsesrate. Desværre er sådanne forbedringer kommet med øget hyppighed af tilbagefald i leptomeninges eller CNS-parenchyma, oftest i aggressive lymfoide maligniteter såsom akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), Burkitt lymfom/leukæmi og lymfoblastisk lymfom . Leptomeningeal metastase kan også komplicere solide tumorer, idet brystcarcinom er det mest almindeligt associerede. Flere behandlinger er udviklet til at målrette maligne celler i CNS for at forhindre disse hændelser, oftest intratekal (IT) kemoterapi. De kemoterapeutiske midler, der er godkendt til intratekal anvendelse i USA, omfatter cytarabin, liposomal cytarabin og thiotepa . Planlægningen og doseringen af disse lægemidler varierer afhængigt af om de anvendes til profylakse eller behandling. Kortikosteroider er ofte inkluderet i det kemoterapi, oftest hydrocortison, for at øge cytotoksiciteten og for at mindske risikoen for kemisk arachnoiditis . De fleste profylaktiske regimer for leukæmi og lymfomer indeholder methotreksat, enten som et enkelt middel eller i kombination med cytarabin.

målet med IT-kemoterapi er at maksimere CNS-lægemiddeleksponering gennem direkte CSF-introduktion, samtidig med at systemiske lægemiddeltoksiciteter reduceres . Det smalle terapeutiske indeks og høje potentielle toksiciteter af disse midler betyder, at administration kan have potentielt katastrofale konsekvenser. Kemisk arachnoiditis, et akut syndrom, der forekommer timer efter injektion og karakteriseret ved hovedpine, rygsmerter, opkastning, feber, meningismus og cerebral væskepleocytose, er blandt de mest almindelige og potentielt alvorlige virkninger . Der er også rapporteret om mere alvorlige symptomer, herunder cauda-hestesyndrom, encephalitis, papilledema, myelopati, paraplegi, kraniale nervepalsier og krampeanfald . Det er muligt, at forekomsten af neurologiske komplikationer i denne indstilling undervurderes, fordi sager kan blive ukendt eller urapporteret. For bedre at karakterisere forekomsten af neurologiske komplikationer sekundært til IT-terapi undersøgte vi sekventielle voksne patienter, der modtog det over en to-årig periode på vores institution. Vi dokumenterede tegn og symptomer på neurotoksicitet, der ikke var til stede før administration, der udviklede sig akut derefter. Vi giver illustrativt caseeksempel efterfulgt af analyse af hændelser hos 109 på hinanden følgende patienter.

2. Metoder

vi inkluderede voksne patienter med hæmatologiske og solide tumorer, der modtog det kemoterapi mellem januar 2014 og December 2015 på Jackson Memorial Hospital og Sylvester Comprehensive Cancer Center. Det primære undersøgte endepunkt var udvikling af nye symptomer, der tyder på neurotoksicitet og/eller arachnoiditis inden for fjorten dage efter administration af IT-kemoterapi, specifikt lammelse, paræstesier, hovedpine, rygsmerter/nakkestivhed, asteni, feber, kvalme eller opkastning. Yderligere sensoriske og sphincterforstyrrelser, som også kan være forbundet med arachnoiditis, blev ikke pålideligt dokumenteret og blev udelukket fra analyse. Vi definerede lammelse og paræstesi som signifikante neurologiske hændelser med henblik på analyse og de andre bivirkninger som mindre hændelser. Denne opdeling skulle muliggøre sondring mellem mere alvorlige neurologiske toksiciteter forbundet med IT-kemoterapi fra hændelser med mindre indflydelse på livskvaliteten og/eller af mere systemisk karakter.

kendt CNS-involvering blev defineret som følger: (1) CSF-positiv for malignitet ved cytologi og/eller strømningscytometri fra prøver indsamlet på administrationstidspunktet eller tidligere i forbindelse med patientens nuværende malignitet; (2) kontrastforstærket MR i hjernen og/eller rygmarven, der viser leptomeningeal carcinomatose ifølge den deltagende radiologs rapport .

patient-og sygdomsvariabler blev sammenlignet mellem behandlingsmetoder ved hjælp af chi-kvadrattesten for kategoriske data og Mann-Hvidney U-testen for kontinuerlige data. Relativ risiko blev estimeret ved hjælp af univariate Poisson-regressionsmodeller til vurdering af effekten af disse egenskaber på en specifik bivirkning med hensyn til behandlingsmetoderne. Testene var tosidede, og fund blev betragtet som statistisk signifikante ved p<0,05. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS og R-programmer.

denne undersøgelse var en retrospektiv kortgennemgang, der ikke involverede nogen interaktion med patienter, og derfor var specifikt informeret samtykke fra hver patient ikke påkrævet af vores institutionelle Gennemgangsudvalg. Alle oplysninger, der kan føre til identifikation af individuelle patienter, er udelukket. Alle procedurer, der blev fulgt, var i overensstemmelse med de etiske standarder fra det ansvarlige udvalg for menneskelige eksperimenter (institutionelt og nationalt) og med Helsinki-erklæringen fra 1975, som revideret i 2008.

3. Resultater

3.1. Illustrativt tilfælde, alvorlige neurologiske komplikationer af IT-kemoterapi

en 61-årig spansktalende kvinde med en historie med fase IV diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) blev indlagt til bjærgningsterapi med rituksab, deksamethason, højdosis cytarabin og cisplatin (R-DHAP). Hun havde tidligere gennemført seks cyklusser af cyclophosphamid, adriamycin, vincristinog prednison (R-CHOP) med tolv milligram intratekal (it) metotreksat (MTKS) profylaktisk i hver cyklus.

på dag 1 af R-DHAP fik patienten det MTKS 12 mg med cytarabin 50 mg. Cytometri og cytologi fra lumbalpunktur var negative for malignitet. Den følgende dag klagede patienten over en nonpositional hovedpine bedømt som 7 ud af 10 i intensitet. Hovedpine var forbundet med fotofobi, kvalme uden opkastning og dobbeltsyn. Hun nægtede nakkestivhed eller feber. Acetaminophen lindrede ikke smerten, men sumatriptan gav mild lindring. På dag tre rapporterede hun bilateral svaghed i nedre ekstremiteter, højre større end venstre. Hun rapporterede også manglende evne til at ambulere sekundært til svagheden, rektal inkontinens og urinretention. Svaghed skred frem i de efterfølgende dage til bilateral lammelse af underekstremiteter.

neurologisk undersøgelse var signifikant for højre lateral rectus parese (med resten af kranialnerveundersøgelsen ikke bemærkelsesværdig), nedsat styrke af alle muskelgrupper i de bilaterale nedre ekstremiteter, formindskede reflekser i de bilaterale patellære og Achilles sener, positiv Babinski til højre og formindsket fornemmelse for let berøring over korsbenet, bageste lår og perineum. De fysiske undersøgelsesresultater var ikke til stede før administration af IT-kemoterapi. Seks dage efter symptomdebut gentagelse lp gav igen negative cerebrospinalvæske (CSF) undersøgelser for involvering af maligne celler. CSF total protein blev forhøjet til 131 mg/dL, glucose og total celletal var inden for normale grænser, og gram plet og kultur var negativ. Lumbal og thoracic spine MR ‘ er afslørede mild forbedring af de ventrale og dorsale nerverødder i cauda heste, især ved T12-L3, og diffus abnormitet i det centrale rygmarvssignal, der er mest fremtrædende fra T6-L2 (Figur 1(a)). Hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) viste symmetrisk flair signal abnormitet i hjernestammen og lillehjernen uden diffusionsbegrænsning eller unormal forbedring(Figur 1(b)-1 (d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figur 1

ingen anden ætiologi for hendes symptomer blev identificeret, og de blev tilskrevet intratekal kemoterapi-induceret neurotoksicitet. Patienten genvandt ikke neurologisk funktion, og hendes systemiske lymfom skred desværre hurtigt derefter. Hun trådte hospice pleje og døde sekundært til komplikationer af hendes systemisk lymfom.

3.2. På hinanden følgende Case-serier

i undersøgelsesperioden modtog 109 patienter it-kemoterapi, hvoraf 74 (68%) var mænd og 35 (32%) var kvinder. Fireogfyrre (40%) var spansktalende. Den mediane patientalder var 50 år gammel; aldersgruppen var 20 Til 88 år gammel. Den mest almindelige diagnose var diffust stort B-celle lymfom (40%) efterfulgt af B-celle ALL (28%), T-celle ALL (8%) og Burkitt lymfom (8%). Seksten (15%) af patienterne var HIV-positive, og 3 (2, 8%) havde kronisk nyresvigt. På behandlingstidspunktet havde 33 (30%) patienter CNS-involvering (tabel 1). Mediantallet af IT-kemoterapidoser pr. patient var 2 (interval 1-12).

behandlingen bestod af metotreksat alene, cytarabin alene eller cytarabin + cytarabin. Hverken thiotepa eller topotecan blev anvendt på begge institutioner til voksne patienter i den pågældende periode. Det samlede antal registrerede it-doser var 355. Der var 150 doser alene, 18 af cytarabin alene og 187 af cytarabin+.

hyppigheden af hvert symptom pr.administration af IT-kemoterapi er vist i tabel 2 og figur 2. Vi bestemte også den hastighed, hvormed hvert symptom forekom pr.patient over alle indgivne doser (tabel 2). De signifikante neurologiske hændelser lammelse og / eller paræstesi forekom efter 11 doser (3, 10%), der påvirkede 9 patienter (8, 26%). Mindre hændelser forekom efter 109 doser (30, 70%), der påvirkede 29 patienter (26, 61%). Vi dokumenterede kun nye symptomer, fordi de systemiske ændringer feber, kvalme, opkastning og asteni, som kan være forbundet med kemisk arachnoiditis, kan også forekomme af andre årsager i denne patientpopulation (se Diskussion). Vi sammenlignede antallet af bivirkninger blandt de tre behandlingsmetoder, men påviste ingen signifikante forskelle (tabel 2). Når liposomalt cytarabin (Depocyte) blev sammenlignet med den nonliposomale formulering, var der igen ingen signifikant forskel i antallet af uønskede neurologiske hændelser. Der var imidlertid signifikant sammenhæng mellem antallet af IT-behandlinger, som en patient modtog, og sandsynligheden for at opleve mindst en negativ effekt (korrelationskoefficient 0,35, p=0,001).

figur 2

vi undersøgte også sammenhæng mellem uønskede neurologiske hændelser og uafhængige variabler, specifikt HIV-status, nyresvigt, og kendt CNS-involvering. Patienter med kendt CNS-involvering viste sig at have risiko for enhver hændelse med borderline statistisk signifikans (RR=2,9, 95% CI=0,99-8,49, p=0,052), men med høj signifikans, når man kun overvejer mindre hændelser (RR=4,35, 95% CI=1,85-10,24, p=0,0008). Der blev ikke påvist forskelle hos patienter, der havde nyresvigt eller HIV.

4. Diskussion

den samlede forekomst af akut neurotoksicitet hos børn er 3-11% , men gennemgang af litteraturen afslører, at satser ikke er veldefinerede hos voksne. Vi rapporterer om signifikante uønskede neurologiske hændelser efter kemoterapi anvendt som enten profylakse eller behandling for kendt leptomeningeal involvering på vores medicinske center over en periode på to år. Vi fandt ud af, at disse hændelser opstod efter 3,1% af IT-kemoterapidoser, hvilket påvirkede 8,26% af patienterne i Vores på hinanden følgende sagsserier. Mindre bivirkninger var mere almindelige, forekom efter 30,70% af doserne og påvirkede 26.61% af patienterne mindst en gang i løbet af deres behandling. Vi fandt en stærk sammenhæng mellem antallet af modtagne it-behandlinger og sandsynligheden for at lide mindst en negativ effekt. Hovedpine, kvalme, opkastning, rygsmerter og feber var mest almindelige—som alle er kendte symptomer på kemisk arachnoiditis. Vores resultater indikerer en forekomst af neurologiske bivirkninger sekundært til intratekal kemoterapi hos voksne signifikant højere end for børn, og som kan være højere end hvad der almindeligvis opfattes af praktiserende læger.

selvom symptomer som hovedpine og rygsmerter relateret til lumbal punktering ikke er ualmindelige, bør klinikere også være opmærksomme på, at disse symptomer kan betyde forestående indtræden af mere signifikant toksicitet. Det antages typisk at være hovedårsagen til sådanne neurotoksiciteter , men cytarabin er også en kendt hovedårsag . Vores serie afslørede ingen forskelle i relativ risiko for neurologiske bivirkninger mellem MTK, cytarabin eller de to i kombination. Jabbour et al. evaluerede neurologiske komplikationer sekundært til det liposomalt cytarabin i kombination med højdosis som profylaktisk behandling hos patienter med ALL og fandt forekomsten af alvorlige komplikationer at være 16% . En mindre retrospektiv gennemgang af G. undersøgelse af det liposomalt cytarabin givet som profylakse hos patienter med ikke-Hodgkin lymfom rapporterede, at 28% af patienterne udviklede moderat eller svær neurotoksicitet . Det har vist sig, at forbehandling med oral deksamethason mindsker bivirkninger ved depotform af cytarabin (DTC) .

it-kemoterapi til både Terapi og profylakse af CNS-involvering har været en grundpille for medicinsk behandling af leukæmi og lymfom over hele verden i flere årtier og for patienter med leptomeningeal involvering af solide tumorer . Overlevelse for patienter med leptomeningeal spredning af sygdom er imidlertid lav, mens forekomsten af tidlige og sene komplikationer forbundet med det kemoterapi kan være høj . Flere undersøgelser har antydet, at systemisk højdosis (HD) kan forbedre responsraten eller overlevelsen hos patienter med CNS-involvering . Et al. behandlede 16 patienter med neoplastisk meningitis fra en række solide tumorer og lymfom med HS alene og sammenlignede med tilbagevirkende kraft resultaterne med 15 patienter behandlet med standard it-kemoterapi . Signifikant længere medianoverlevelse blev fundet hos patienter, der fik HD IV MTKS (13,8 måneder) sammenlignet med dem, der fik det MTKS (2,3 måneder; P=0,003). Der blev indsamlet daglige CSF-prøver, og MTK-koncentrationer blev målt, hvilket afslørede, at iv-administration opnåede overlegne CSF-MTK-niveauer. Da strømmen af CSF er fra de ependymale celler i hjernen ned til cauda-heste, hvor den resorberes, var administrationen af den til området mellem L2 og L3 suboptimal. Det topotecan er blevet brugt med en vis succes i pædiatriske maligniteter baseret på gunstige farmakokinetiske egenskaber . Hos voksne gav det topotecan som et enkelt middel imidlertid ikke klinisk fordel i forhold til standardterapier i et multicenter fase 2-forsøg for patienter med meningeal involvering af enhver malignitet . En senere sagsserie viste imidlertid anekdotisk bestemte patienter kan opnå klinisk fordel, der varer op til 12 måneder fra det topotecan .

Olmos-Jimenes et al. udført en observations-og prospektiv undersøgelse i Spanien, der evaluerede standardiseret tredobbelt intratekal kemoterapi hos voksne hæmatologi-onkologiske patienter over en 18-måneders periode . I lighed med vores undersøgelse blev bivirkninger, der opstod efter administration af IT-kemoterapi, registreret; denne undersøgelse var imidlertid væsentligt mindre indeholdende kun 20 patienter og 56 behandlinger. Undersøgelsespopulationen var 75% mand, 50% af patienterne havde ikke-Hodgkin lymfom, og 5% havde allerede eksisterende leptomeningeal sygdom. Bivirkninger opstod efter 39, 3% af de registrerede 56 doser. Langt størstedelen af begivenhederne (96,7%) var lønklasse 1-2, hvor kun en begivenhed var lønklasse 3. Som i vores undersøgelse var den hyppigst registrerede bivirkning hovedpine efterfulgt af opkastning og svimmelhed. En administrationshændelse (1,8%) resulterede i grad 2 sensorimotorisk polyneuropati.

5. Begrænsninger

fordi vores undersøgelse var retrospektiv, er evnen til at bestemme årsagssammenhæng af symptomer begrænset, og vi anerkender, at den undersøgte befolkning havde yderligere grunde til at udvikle nogle af de rapporterede symptomer. I betragtning af de forskellige underliggende maligniteter hos patienterne i vores serie, vi undersøgte ikke systemisk kemoterapi som en konfunder; fremtidige undersøgelser bør undersøge, om samtidig administration af midler, der kan forårsage neuropati, såsom vincristin, kan føre til øget hyppighed af neurologiske hændelser med administration af IT-kemoterapi. Vi tror på det store flertal af hændelser, vi analyserede her, men tidspunktet for symptomerne i forhold til det kemoterapi administration afspejler en sandsynlig årsagssammenhæng. En yderligere advarsel ved denne undersøgelse er, at vi ikke specifikt kunne adskille profylaktiske foranstaltninger såsom administration af hydrocortison som uafhængige variabler i vores Analyse på grund af lave tal og ufuldstændig dokumentation af ikke-farmakologiske interventioner. Spørgsmål vedrørende effektiviteten af interventioner designet til at forhindre det kemotoksicitet besvares sandsynligvis bedst gennem prospektive undersøgelser. Anvendelse af de fælles toksicitetskriterier (CTC) til at definere symptomer blev overvejet og ville have gjort de bivirkninger, vi rapporterer, lettere sammenlignelige med erfaringer fra andre institutioner. Dette var imidlertid ikke muligt med henblik på denne retrospektive analyse, hvor patientkortlægning ikke konsekvent fulgte kriterierne. Dette er en anden sag, som en prospektiv undersøgelse ville være velegnet til.

6. Konklusion

den mest almindelige tilgang til forebyggelse af CNS spredning af hæmatologiske tumorer er det kemoterapi, med eller uden stråling. Dets anvendelse bør ikke kasseres, men udøvere skal være opmærksomme på de potentielle komplikationer og en frekvens, der kan være højere end almindeligt opfattet. Det kan være berettiget at overveje alternative, mindre toksiske behandlingsformer såsom systemisk HS, og som fremhævet kan det være mere effektivt i nogle tilfælde.

datatilgængelighed

de samlede statistiske data, der bruges til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er inkluderet i artiklen. Yderligere detaljer, der bruges til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter anmodning, men vi kan ikke frigive data, der kan føre til identifikation af specifikke patienter.

interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter, der er relevante for dette arbejde.

anerkendelser

denne undersøgelse blev finansieret af Sylvester Comprehensive Cancer Center.